Nuevos compuestos.

Un compuesto de la fórmula general (I)

en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por

en las que el símbolo * denota el punto de unión,

R2 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo sustituido con uno o dos R3 seleccionadosindependientemente y piridinilo sustituido con uno o dos R3 seleccionados independientemente,R3 se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, ciano, -C(≥O)OH, -C(≥O)R4, -CH(OH)R4, C(≥O)-NR6R7, -OR4, -SR4, -S(≥O)2R4, -S(≥O)2-NR6R7, -C≥CR4R5, -C≡C-R4, heterociclilo C3-C10 opcionalmente sustituido conhalógeno o metilo, un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmentecontiene uno o dos puentes de carbono, estando el anillo carbocíclico opcionalmente sustituido con halógeno,metilo o hidroxi, fenilo opcionalment sustituido con -C(≥O)OH, halógeno o metilo, alquilo C1-C6 opcionalmentesustituido con R4 y heteroarilo opcionalmente sustituido con -C(≥O)OH, halógeno o metilo.

Nuevos compuestos La presente invención se refiere a nuevos inhibidores basados en benzamida sustituida, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, al uso de los mencionados compuestos en la fabricación de medicamentos y a procedimientos terapéuticos que comprenden la administración de tales compuestos. Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11!-hidroxiesteroiddeshidrogenasa de tipo 1 (11!HSD1) y consecuentemente son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que tal modulación es beneficiosa, tales como el síndrome metabólico.

Antecedentes de la invención El síndrome metabólico es un problema importante de salud global. En los EE.UU., la prevalencia en la población activa se estima que es de aproximadamente el 25 % y continúa creciendo tanto en los EE.UU como en el mundo entero. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión que conduce a morbilidad acrecentada y a mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Las personas con el síndrome metabólico tienen un riesgo incrementado de desarrollar diabetes frank de tipo 2, cuya prevalencia está igualmente aumentando.

La 11!-hidroesteroiddeshidrogenasa de tipo 1 (11!HSD1) cataliza la generación local de glucocorticoide activo en diversos tejidos y órganos, incluidos predominantemente el hígado y el tejido adiposo, pero también, por ejemplo, el músculo esquelético, huesos, páncreas, endotelio, tejido ocular y ciertas partes del sistema nervioso central. Así, la 11!HSD1 actúa como regulador local de las acciones de glucorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tannin y otros, J. Biol.. Chem. 266, 16653 (1991) ; Bujalska y otros, Endocrinoloy, 140, 3188 (1999) ; Whorwood y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2296 (2001) ; Cooper y otros, Bone, 27, 375 (2000) ; Davant y otros, J. Biol.. Chem., 275, 34841 (2000) ; Brem y otros, Hypertensión, 31, 459 (1998) ; Rauz y otros, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001) , Moisan y otros, Endocrinology, 127, 1450 (1990) ) .

El papel de 11!HDS1 en el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2 está soportado por varias líneas de evidencia. En los seres humanos, el tratamiento con la carbenoxolona inhibidora no específica de 11!HSD1 mejora la sensibilidad a la insulina en voluntarios sanos delgados y personas con diabetes de tipo 2. Análogamente, los ratones con genes inactivados con 11!HSD1 son resistentes a la resistencia a la insulina inducida por obesidad y tensión. Además, los ratones con genes inactivados presentan un perfil lipídico antiaterogénico de VLDLtriglicéridos disminuido y HDL-colesterol aumentado. Inversamente, ratones que hiperexpresan 11!HSD1 en adipositos desarrollan resistencia a la insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenotipo que se asemeja al síndrome metabólico humano (Andrews y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003) ; Walker y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995) ; Morton y otros, J. Biol.. Chem., 276, 41293 (2001) ; Kotelevisev y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997) ; Masuzaki y otros, Science, 294, 2166 (2001) .

Los aspectos más mecanicistas de la modulación de 11!HSD1 y por ello de la modulación de niveles intracelulares de glucocorticoide activo se han investigado en varios modelos de roedores y diferentes sistemas celulares. La 11!HSD1 promueve estos rasgos del síndrome metabólico por aumentar la expresión hepática de las enzimas que limitan la velocidad en la gluconeogénesis, a saber, fos-fenolpiuvatocarboxilquinasa y glucosa-6-fosfatasa, promoviendo la diferenciación de preadipocitos en adipocitos facilitando así la obesidad, estimulando directa e indirectamente la secreción de VLDL hepático, disminuyendo la captación de LDL hepático y aumentando la contractilidad de los vasos (Kotelevisev y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997) ; Morton y otros, J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001) ; Bujalska y otros, Endocrinology, 140, 3188 (1999) ; Souness y otros, Steroids, 67, 195 (2002) , Brindley & Salter, Prog. Lipid Res. 30, 349 (1991) ) .

Los documentos WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/900093 y WO 01/90094 dan a conocer varias tiazolsulfonamidas como iniciadores de la enzima 11!-hidroesteroiddeshidrogenasa de tipo 1 humana, y otros estados, que los mencionados compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes y depresión, El documento WO 2004/089470 da a conocer varias amidas sustituidas y su uso para estimular la 11!-hidroesteroiddeshidrogenasa de tipo 1. Los documentos WO 2004/089415 y WO 2004/089416 dan a conocer varias terapias de combinación usando un inhibidor de 11!-hidroesteroiddeshidrogenasa de tipo 1 y respectivamente un agonista receptor de glucocorticoide o un agente antihipertensivo.

Los presentes inventores han encontrado ahora nuevos inhibidores basados en benzamida sustituida que modulan la actividad de 11!HSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares alteradas de glucocorticoide activo. Más específicamente, los presentes compuestos inhiben la actividad de 11!HSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares aminoradas de glucocorticoide activo. Así, los presentes compuestos se pueden usar para tratar trastornos en los que se deseable un nivel aminorado de glucocorticoide intracelular activo, tales como, por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada (IGT) , glucosa en ayunas alterada (IFG) , dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, pérdida muscular, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, y efectos adversos del tratamiento o terapia con agonistas de receptores de glucocorticoides.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y el uso de compuestos que modulan la actividad de 11!HSD1.

Definiciones El término “halógeno” o ”halo” significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término “hidroxi” significá el radical –OH. El término “carboxi” significa el radical – (C=O) OH. El término “ciano” significa el radical –CN.

El término “alquilo C1-C6” tal como se usa aquí representa un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o lineal, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo1-2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C4, alquilo C1-C6, alquilo 2-C6, C3-C6, y similares. Son ejemplos representativos, metilo, etilo, propilo (por ejemplo prop-1-ilo, prop-2-ilo (o isopropilo) , butilo (por ejemplo 2-metilprop-2-ilo (o t-butilo) , but-1-ilo, but-2-ilo) , pentilo (por ejemplo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo) , 2-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-1-ilo, hexilo (por ejemplo hex-1-ilo) y similares. El término “alquilo C1-C4”, tal como se usa aquí, representa un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o lineal, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C1-C2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C4 y similares. Son ejemplos representativos, metilo, etilo, propilo (por ejemplo prop-1-ilo, prop-2-ilo (o isopropilo) , butilo (por ejemplo 2-metilprop-2-ilo) (o t-butilo) , but-1-ilo, but-2-ilo) y similares.

El término “puente”, tal como se usa aquí, representa una conexión en un anillo saturado o parcialmente saturado entre dos átomos de tal anillo que no son contiguos mediante una cadena de 1 a 3 átomos seleccionados entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos representativos de tales cadenas conectoras –CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-y similares. En una realización de acuerdo con la invención, la cadena conectora se selecciona entre el grupo constituido por –CH2-, -CH2CH2-o –CH2OCH2-

El término “espiroátomo”, tal como se usa aquí, representa un átomo de carbono en un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado que conecta ambos extremos de una cadena de 3 a 7 átomos seleccionados entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos representativos, - (CH2) 5-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O-y similares.

El término “cicloalquilo C3-C10”, tal como se usa aquí, representa un anillo carbocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C3-C6, alquilo C3-C8, alquilo C3-C10 y similares. En un aspecto de la invención, cicloalquilo C3-C10 es cicloalquilo C3-C6. Son ejemplos representativos de cicloalquilo C3-C10 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por

en las que el símbolo * denota el punto de unión,

R2 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo sustituido con uno o dos R3 seleccionados independientemente y piridinilo sustituido con uno o dos R3 seleccionados independientemente,

R3 se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, ciano, -C (=O) OH, -C (=O) R4, -CH (OH) R4, C (=O) -NR6R7, -OR4, -SR4, -S (=O) 2R4, -S (=O) 2-NR6R7, -C=CR4R5, -C∀C-R4, heterociclilo C3-C10 opcionalmente sustituido con halógeno o metilo, un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente contiene uno o dos puentes de carbono, estando el anillo carbocíclico opcionalmente sustituido con halógeno, metilo o hidroxi, fenilo opcionalment sustituido con –C (=O) OH, halógeno o metilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R4 y heteroarilo opcionalmente sustituido con –C (=O) OH, halógeno o metilo;

R4 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo y un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente contiene uno o dos puentes de carbono, estando los mencionados alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo y anillo carbocíclico saturado opcionalmente sustituidos con –C (=O) OH, -CH2OH, halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi o hidroxilo y –C (=) NH2;

R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo y un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente contiene uno o dos puentes de carbono, estando los mencionados alquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo y anillo carbocíclico opcionalmente sustituidos con – C (=O) OH, -CH2OH, halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi o hidroxi;

R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, tetrahidropiranilo y un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente contiene uno o dos puentes de carbono, estando los mencionados alquilo C1-C6, tetrahidropiranilo y anillo carbocíclico opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi;

R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, tetrahidropiranilo y un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que opcionalmente contiene uno o dos puentes de carbono,

estando los mencionados alquilo C1-C6, tetrahidropiranilo y anillo carbocíclico opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi;

o R6 y R7 junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina o de pirrolidina, anillo que opcionalmente está sustituido con hidroxi o halógeno;

o una sal del mismo con una ácido o una base farmacéuticamente aceptables, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluidas una mezcla racémica o cualesquiera formas tautómeras.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 está sustituido con un sustituyente seleccionado entre R3. 15

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R2 está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es cloro. 20

9. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto 4- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto 4- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -N- (5-hidroximetil25 adamantan-2-il) -benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

11. Una combinación de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o varios otros principios activos.

12. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, junto con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una combinación según se ha definido en la reivindicación 11, o una composición según se ha definido en la reivindicación 12, para uso como medicamento.

14. Un compuesto, una combinación o una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos o enfermedades en las que es beneficiosa una modulación o una inhibición de la actividad de 11!HSD1; o el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos o enfermedades que están influidas por niveles de glucocorticoide intracelular.

15. Un compuesto, una combinación o una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en el 45 tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo constituido por síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada (IGT) , glucosa en ayunas alterada (IFG) , o el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de efectos adversos del tratamiento o de la terapia con agonista del receptor de glucocorticoide.