Un compuesto que es un compuesto de la fórmula (II):

o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de éste;

en el que

Y es un enlace o una cadena alquileno con una longitud de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en el que el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo en el que el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

R2 es hidrógeno o metilo;

R3 se selecciona de grupos carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo,

en los que los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10; y

R10 se selecciona de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino C1-4 ,

grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo R3-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo;

Rc se selecciona de hidrógeno e hidrocarbilo C1-4 ; y

X1 es O, S o NRc y X2 es ≥O, ≥S o ≥NRc;

y con la condición de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o puede estar él mismo sustituido con uno o más grupos sustituyentes adicionales R10 y en el que

(a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no están en sí mismos sustituidos adicionalmente; o

(b) los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero se seleccionan sin embargo de los grupos listados anteriormente en la definición de R10.

Compuestos 1H-pirazol 3, 4-disustituidos y su uso como moduladores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y gluc6geno sintasa quinasa-3 (GSK-3)

Esta invención se refiere a compuestos pirazol que inhiben o modulan la actividad de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y gluc6geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) , al uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de estados patológicos o afecciones mediadas por quinasas dependientes de ciclinas y gluc6geno sintasa quinasa-3, y a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de quinasas dependientes de ciclinas o gluc6geno sintasa quinasa-3. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos e intermedios quimicos nuevos.

10 Antecedentes de la Invencian

Las proteinas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de senales en la celula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA) . Las quinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteina-tirosina, proteina-serina/treonina, lipidos, etc.) . Se han identificado restos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995) ; Knighton, et al., Science, 253:407414 (1991) ; Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992) ; Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993) ; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994) ) .

Las proteinas quinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras quinasas, interacciones proteina-proteina, interacciones proteina-lipido e interacciones proteina-polinucleótido. Una proteina quinasa individual puede estar regulada por mas de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero no limitado a, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de senalización, mediante la adición 25 de grupos fosfato a proteinas diana. Estos eventos de fosforilación actuan como interruptores moleculares de activación/inactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteina diana. La fosforilación de proteinas diana ocurre en respuesta a una variedad de senales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.) , eventos del ciclo celular, estreses medioambientales o nutricionales, etc. La proteina quinasa apropiada funciona en rutas de senalización para activar o inactivar (bien directamente o indirectamente) , por ejemplo, una enzima metabólica, proteina reguladora, receptor, proteina del citoesqueleto, canal o bomba de iones o factor de transcripción. La senalización incontrolada debida a un control defectuoso de la fosforilación de proteinas se ha implicado en varias enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cancer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogenesis.

El proceso de la división celular eucariota puede dividirse de manera general en una serie de fases secuenciales denominadas G1, S, G2 y M. Se ha mostrado que la progresión correcta a traves de las diferentes fases del ciclo celular es criticamente dependiente de la regulación espacial y temporal de una familia de proteinas conocidas como quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y un conjunto diverso de sus equivalentes proteicos cognados denominados ciclinas. Las CDK son proteinas quinasas serina-treonina hom6logas a cdc2 (tambien conocida como CDK1) que son capaces de utilizar ATP como un sustrato en la fosforilación de diversos polipeptidos en un contexto dependiente de la secuencia. Las ciclinas son una familia de proteinas caracterizada por una región de homologia, que contiene aproximadamente 100 aminoacidos, denominada la "caja ciclina" que se usa en la unión a, y para definir la selectividad para, proteinas equivalentes especificas de CDK.

La modulación de los niveles de expresión, velocidades de degradación, y niveles de activación de las diferentes 45 CDK y ciclinas a lo largo del ciclo celular da lugar a la formación ciclica de una serie de complejos CDK/ciclina, en los que las CDK son enzimaticamente activas. La formación de estos complejos controla el paso a traves de puntos de control del ciclo celular discretos y de esta manera permite que el proceso de la división celular continue. El fracaso de satisfacer los criterios bioquimicos pre-requeridos en un punto de control del ciclo celular dado, es decir, fracaso para formar un complejo CDK/ciclina requerido, puede dar lugar a la parada del ciclo celular y/o a la 50 apoptosis celular. La proliferación celular aberrante, como se manifiesta en el cancer, puede deberse frecuentemente a la perdida de un control correcto del ciclo celular. La inhibición de la actividad enzimatica de las CDK proporciona por lo tanto un medio mediante el cual se puede parar la división de y/o eliminar las celulas que se dividen anormalmente. La diversidad de CDK, y complejos CDK, y sus papeles criticos en la mediación del ciclo celular, proporciona un amplio espectro de dianas terapeuticas potenciales seleccionadas tomando como base un 55 razonamiento bioquimico definido.

La progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular esta regulada principalmente por CDK2, CDK3, CDK4 y CDK6 mediante la asociación con los miembros de las ciclinas de tipo D y E. Las ciclinas de tipo D parecen instrumentales para permitir el paso mas alla del punto de restricción de G1, mientras que el complejo CDK2/ciclina

E es clave para la transición de la fase G1 a S. Se piensa que la progresión posterior a traves de la fase S y la entrada en G2 requiere el complejo CDK2/ciclina A. Tanto la mitosis como la transición de fase G2 a M que la desencadena, estan reguladas por complejos de CDK1 y las ciclinas de tipo A y B.

Durante la fase G 1 la proteina del Retinoblastoma (Rb) , y proteinas de bolsillo relacionadas tales como p130, son sustratos para los complejos CDK (2, 4, y 6) /ciclina. La progresión a traves de G1 esta facilitada en parte por la hiperfosforilación, y por lo tanto inactivación, de Rb y p130 por los complejos CDK (4/6) /ciclina-D. La hiperfosforilación de Rb y p130 causa la liberación de factores de transcripción, tales como E2F, y asi la expresión de genes necesarios para la progresión a traves de G1 y para la entrada en la fase S, tal como el gen para la ciclina E. La expresión de la ciclina E facilita la formación del complejo CDK2/ciclina que amplifica, o mantiene, los niveles de E2F mediante fosforilación adicional de Rb. El complejo CDK2/ciclina E tambien fosforila otras proteinas necesarias para la replicación del ADN, tales como NPAT, que se ha implicado en la biosintesis de histona. La progresión en G1 y la transición G1/S tambien estan reguladas mediante la ruta estimulada por mit6geno Myc, que se alimenta en la ruta CDK2/ciclina E. CDK2 tambien esta conectada con la ruta de respuesta a dano en el ADN mediada por p53 mediante la regulación de p53 de los niveles de p21. p21 es un inhibidor de proteina de CDK2/ciclina E y es asi capaz de bloquear, o retrasar, la transición G1/S. El complejo CDK2/ciclina E puede representar asi un punto en el que los estimulos bioquimicos de las rutas Rb, Myc y p53 se integran en algun grado. CDK2 y/o el complejo CDK2/ciclina E representan por lo tanto buenas dianas para terapeuticos disenados para parar, o recuperar el control de, el ciclo celular en celulas que se dividen de forma aberrante.

El papel exacto de CDK3 en el ciclo celular no esta claro. Hasta ahora no se ha identificado ningun equivalente ciclina cognado, pero una forma negativa dominante de CDK3 retrasa a las celulas en G1, sugiriendo de esta manera que CDK3 tiene un papel en la regulación de la transición G1/S.

Aunque se ha implicado a la mayor parte de las CDK en la regulación del ciclo celular existe evidencia de que determinados miembros de la familia de CDK estan implicados en otros procesos bioquimicos. Esto se ejemplifica por CDK5 que es necesaria para el desarrollo neuronal correcto y que tambien se ha implicado en la fosforilación de varias proteinas neuronales tales como Tau, NUDE-1, sinapsina1, DARPP32 y el complejo Munc18/Sintaxina1A. La CDK5 neuronal se activa convencionalmente por unión a las proteinas p35/p39. La actividad de CDK5 puede desrregularse, sin embargo, por la unión de p25, una versión... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIONES

1. Un compuesto que es un compuesto de la fórmula (II) :

o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;

en el que Y es un enlace o una cadena alquileno con una longitud de 1, 2 6 3 atomos de carbono; R1 es un grupo carbociclico o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en el que el grupo carbociclico o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo en el que el grupo carbociclico o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10;

R2 es hidr6geno o metilo;

R3 se selecciona de grupos carbociclicos y heterociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, en los que los grupos carbociclicos o heterociclicos no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas grupos sustituyentes R10; y R10 se selecciona de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4 , grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo R3-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidr6geno, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo;

Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc;

y con la condición de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbociclico o heterociclico, dicho grupo carbociclico o heterociclico puede no estar sustituido o puede estar el mismo sustituido con uno o mas grupos sustituyentes adicionales R10 y en el que (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos, que no estan en si mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos pero se seleccionan sin embargo de los grupos listados anteriormente en la definición de R10.

2. Un compuesto segun la reivindicación 1 en el que R2 es hidr6geno.

3. Un compuesto segun la reivindicación 1 6 2 en el que R1 es un grupo carbociclico o heterociclico no sustituido o sustituido que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo.

4. Un compuesto segun la reivindicación 3 en el que R1 es un grupo carbociclico o heterociclico monociclico no sustituido o sustituido.

5. Un compuesto segun la reivindicación 3 o la reivindicación 4 en el que los grupos carbociclicos y heterociclicos estan sustituidos con uno o mas grupos sustituyentes R10 o R10a ; en el que R10 es como se ha definido en la reivindicación 1 y R10a se selecciona de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X3C (X4) , C (X4) X3, X3C (X4) X3, S, SO, o SO2, y Rb se selecciona de hidr6geno y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi y grupos carbociclicos o heterociclicos monociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo;

6. Un compuesto segun la reivindicación 5 en el que R10a se selecciona de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace o O, y Rb se selecciona de hidr6geno y un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno y grupos carbociclicos y heterociclicos saturados de 5 y 6 miembros.

7. Un compuesto segun la reivindicación 5 o la reivindicación 6 en el que R1 es un anillo fenilo que tiene 1, 2 6 3 sustituyentes localizados en las posiciones 2, 3, 4, 5 6 6 alrededor del anillo.

8. Un compuesto segun la reivindicación 7 en el que el grupo fenilo esta:

(i) monosustituido en la posición 2, o disustituido en las posiciones 2 y 3 o disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y Ra-Rb, en el que Ra es O y Rb es alquilo C1-4 ; o

(ii) monosustituido en la posición 2 con un sustituyente seleccionado de fluor; cloro; alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de fluor; o disustituido en las posiciones 2 y 5 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y metoxi.

9. Un compuesto segun la reivindicación 1 en el que R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor; cloro; hidroxi; hidrocarbiloxi C1-3 ; e hidrocarbilo C1-3 en el que el grupo hidrocarbilo C1-3 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes elegidos de hidroxi, fluor, alcoxi C1-2 , amino, mono y di-alquilamino C1-4, grupos carbociclicos saturados que tienen 3 a 7 miembros en el anillo o grupos heterociclicos saturados de 5 6 6 miembros en el anillo y que contienen hasta 2 heteroatomos seleccionados de O, S y N.

10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R3 se selecciona de grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo.

11. Un compuesto segun la reivindicación 10 en el que R3 es un grupo no aromatico seleccionado de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina y pirrolidina.

12. Un compuesto segun la reivindicación 10 o la reivindicación 11 en el que los grupos carbociclicos y heterociclicos estan sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de:

º halógeno

º alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 y anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;

º alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 , amino, alquilsulfonilamino C1-4 , grupos cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo (sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y amino) y anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;

º hidroxi;

º amino, mono-alquilamino C1-4 , di-alquilamino C1-4 , benciloxicarbonilamino y alcoxicarbonilamino C1-4 ;

º carboxi y alcoxicarbonilo C1-4 ;

º alquilaminosulfonilo C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4 ;

º alquilsulfonilo C1-4 ;

º un grupo O-Hets o NH-Hets en los que Hets es un anillo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos ademas opcionalmente con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;

º anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;

º oxo; y

º anillos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta dos nitrógenos como miembros del anillo y que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo y metoxi.

13. Un compuesto segun la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IV) :

o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;

en la que R1 y R2 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; un segundo enlace opcional puede estar presente entre los atomos de carbono numerados 1 y 2;

uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N (O) R15, O y S (O) t; y el otro de U y T se selecciona de NR14, O, CH2, CHR11, C (R11) 2, y C=O; r es 0, 1, 2, 3 6 4; t es 0, 1 6 2;

R11 se selecciona de hidr6geno, halógeno, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3 ; R13 se selecciona de hidr6geno, NHR14, NOH, NOR14 y Ra-Rb;

R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb;

Rd se selecciona de un enlace, CO, C (X2) X1, SO2 ySO2NRc;

Ra, Rb y Rc son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y R15 se selecciona de hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , halógeno o un grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros, con la condición de que U y T no pueden ser simultaneamente O.

14. Un compuesto segun la reivindicación 13 que tiene la fórmula (IVa) :

o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;

en la que uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N (O) R15, O y S (O) t; y el otro de U y T se selecciona de CH2, CHR11, C (R11) 2, y C=O; r es 0, 1 6 2; t es 0, 1 6 2;

R11 se selecciona de hidr6geno y alquilo C1-3 ;

R13 se selecciona de hidr6geno y Ra-Rb;

R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb;

Rd se selecciona de un enlace, CO, C (X2) X1, SO2 ySO2NRc;

R15 se selecciona de hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , halógeno o un grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros; y R1, R2, Ra, Rb y Rc son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

15. Un compuesto segun la reivindicación 14 en el que T se selecciona de CH2, CHR13, CH11R13, NR14, N (O) R15, O y S (O) t y U se selecciona de CH2, CHR11, C (R11) 2, y C=O; y R11 se selecciona de hidr6geno y metilo.

16. Un compuesto segun la reivindicación 14 o la reivindicación 15 en el que R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb en el que Rb se selecciona de hidr6geno; grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 7 miembros en el anillo; e hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos y heterociclicos

monociclicos que tienen de 3 a 7 miembros en el anillo; Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; Rd se selecciona de un enlace, CO, C (X2) X1, SO2 y SO2NRc; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc.

17. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 que tiene la fórmula (Va) :

o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;

en el que R14a se selecciona de hidr6geno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor, ciclopropilmetilo, fenil-alquilo C1-2 , alcoxicarbonilo C1-4 , fenil-alcoxicarbonilo C1-2, alcoxiC1-2-alquilo-C1-2 , y alquilsulfonilo C1-4 , en el que los restos fenilo cuando estan presentes estan sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de fluor, cloro, alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2, y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2;

w es 0, 1, 2 6 3;

R2 es hidr6geno o metilo;

R11 y r son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19; y R19 se selecciona de fluor; cloro; alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2; y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2.

18. Un compuesto segun la reivindicación 17 en el que R2 es hidr6geno.

19. Un compuesto segun la reivindicación 17 o la reivindicación 18 en el que w es 0 o w es 1, 2 6 3 y el anillo fenilo esta 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2, 6-disustituido, 2, 3-disustituido, 2, 4-disustituido 2, 5-disustituido, 2, 3, 6-trisustituido 6 2, 4, 6-trisustituido.

20. Un compuesto segun la reivindicación 19 en el que el anillo fenilo esta disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y metoxi.

21. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20 en el que R11 es hidr6geno.

22. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 en el que R14a es hidr6geno o metilo.

23. Un compuesto segun la reivindicación 22 de la fórmula (VIb) :

o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este; en la que R20 se selecciona de hidr6geno y metilo; R21a se selecciona de fluor y cloro; y R22a se selecciona de fluor, cloro y metoxi.

24. Un compuesto segun la reivindicación 23 seleccionado de: piperidin-4-ilamida del acido 4- (2, 6-difluoro-benzoilamino) -1H-pirazol-3-carboxilico;

(1-metil-piperidin-4-il) -amida del acido 4- (2, 6-difluoro-benzoilamino) -1H-pirazol-3-carboxilico;

piperidin-4-ilamida del acido 4- (2, 6-dicloro-benzoilamino) -1H-pirazol-3-carboxilico; y piperidin-4-ilamida del acido 4- (2-fluoro-6-metoxi-benzoilamino) -1H-pirazol-3-carboxilico.

25. Un compuesto segun la reivindicación 24 que es piperidin-4-ilamida del acido 4- (2, 6-dicloro-benzoilamino) -1Hpirazol-3-carboxilico o una sal de este.

26. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en el que el compuesto esta en la forma de una sal.

27. Un compuesto para uso en medicina, en el que el compuesto es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

28. Una composición farmaceutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

29. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 28 que esta en una forma adecuada para administración

i.v.

30. Una composición farmaceutica segun la reivindicación 29 que es adecuada para administración por inyección o infusión.

31. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado patológico o afección mediada por una quinasa dependiente de ciclinas.

32. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado patológico o afección mediada por una quinasa dependiente de ciclinas.

33. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado patológico o afección seleccionada de trastornos proliferativos, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.

34. Un compuesto para uso segun la reivindicación 33 en el que el estado patológico o afección es un trastorno proliferativo.

35. Un compuesto para uso segun la reivindicación 34 en el que el trastorno proliferativo es un cancer.

36. Un compuesto para uso segun la reivindicación 35 en el que el cancer se selecciona de un carcinoma de la vejiga, mama, colon, rinón, epidermis, higado, pulmón, es6fago, vesicula biliar, ovario, pancreas, est6mago, cuello uterino, tiroides, pr6stata o piel; un tumor hematopoyetico del linaje linfoide; un tumor hematopoyetico del linaje mieloide; cancer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimatico, un tumor del sistema nervioso central o periferico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoacantoma; cancer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.

37. Un compuesto para uso segun la reivindicación 36 en el que el tumor hematopoyetico de linaje linfoide es leucemia, leucemia linfocitica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de celulas pilosas o linfoma de Burkett.

38. Un compuesto para uso segun la reivindicación 36 en el que el cancer es un cancer seleccionado de cancer de mama, cancer de ovario, cancer de colon, cancer de pr6stata, cancer de es6fago, cancer escamoso y carcinomas de celulas no pequenas de pulmón.

39. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para un uso como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38.

40. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado patológico o afección en un paciente que se ha cribado y se ha determinado que padece, o presenta riesgo de padecer, una enfermedad o afección que podria ser susceptible de tratamiento con un compuesto que tiene actividad frente a una quinasa dependiente de ciclinas.

41. Un proceso para la preparación de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, proceso que comprende;

(i) la reacción de un acido carboxilico de la fórmula R1-CO2H o un derivado activado de este con un 4-amino-pirazol de la fórmula (XII) :

en el que Y, R1, R2 y R3 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26; o

(ii) la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) :

con un compuesto de la fórmula R3-Y-NH2 en el que R2 y R3 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y en el que X es R1-C (O) -NH-.