DERIVADOS DE N-FENIL-2-PIRIMIDIN-AMINA.

Un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula I

Derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina.

La invención se relaciona con derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina, con procesos para la preparación de los mismos, con medicamentos que contienen esos compuestos, y con el uso de los mismos en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, incluidos humanos.

La invención se relaciona con derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula I

en donde

R₁ es piridilo enlazado a un átomo de carbono del anillo,

R₂ y R₃ son ambos hidrógeno,

R₄ es alquilo inferior,

R₅ y R₆ son ambos hidrógeno,

R₇ es un radical de fórmula II,

(II),-N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀

en donde

y R₆ es hidrógeno,

en donde el término "inferior" denota radicales que tienen hasta e incluyen 7 átomos de carbono,

o una sal de un compuesto tal que tiene al menos un grupo que forma una sal.

Piridilo R₁ enlazado a un átomo de carbono del anillo es 2, 4 o preferiblemente 3-piridilo no sustituido, por ejemplo 3-piridilo.

Cuando X es oxo, el grupo C=X es un radical C=O.

n es =0, es decir, el grupo Y no está presente.

El término "inferior" dentro del alcance de este texto denota radicales que tienen hasta y que incluyen 7, preferiblemente hasta y que incluyen 4 átomos de carbono.

Un radical seleccionado de la lista mencionada anteriormente a) o b) está preferiblemente enlazado al fenilo R₁₀ en posición 3 ó 4 del anillo de fenilo.

Los grupos que forman sales en un compuesto de fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades ácidas o básicas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo un grupo amino libre, un radical pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sales de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos sulfónico o carboxílico orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono o dicarboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzóico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromaticoalifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metano, etano ó 2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido benceno, p-tolueno o naftaleno-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de adición mono o poliácidas.

Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como en el caso de compuestos que son utilizados además como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables. Sin embargo, únicamente se utilizan sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables para propósitos terapéuticos, y por lo tanto esas sales son las preferidas.

Debido a la cercana relación entre los nuevos compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, incluidas aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarias, por ejemplo en la purificación de los nuevos compuestos o para la identificación de los mismos, antes y en lo sucesivo se debe entender cualquier referencia a los compuestos libres como incluyendo las sales correspondientes, cuando sea apropiado y conveniente.

Un compuesto de fórmula I posee valiosas propiedades farmacológicas y puede, por ejemplo, ser utilizado como un agente antitumoral, como un agente para el tratamiento de la arteriosclerosis, como un agente para el tratamiento de restenosis, para la prevención de trastornos inducidos por trasplantes, tales como la bronquiolitis obliterante, y/o para la prevención de la invasión de células de animales de sangre caliente por ciertas bacterias, tales como Porphyromonas gingivalis.

Se sabe desde hace mucho que la fosforilación de proteínas es una etapa esencial en la diferenciación y división de las células. La fosforilación es catalizada por proteínas quinasas subdivididas en serina/treonina y tirosina quinasas. Las tirosina quinasas incluyen al receptor tirosina quinasa del PDGF (Factor de Crecimiento derivado de las Plaquetas).

El PDGF es un factor de crecimiento de ocurrencia muy común, que juega un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación patológica de las células, como se observa en la carcinogénesis y en enfermedades de las células de músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en arterosclerosis y trombosis.

La inhibición de la actividad del receptor tirosina quinasa estimulada por PDFG in vitro se mide en complejos inmunes del receptor del PDGF de células A431, como lo describen E. Andrejauskas-Buchdunger y U. Regenass en Cancer Research 52, 5353 - 5358 (1992). Un compuesto de fórmula I inhibe la fosforilación del receptor celular que depende del PDGF. La inhibición del receptor tirosina quinasa del PDGF se mide en un ensayo de microtitulación por ELISA (consultar Trinksy colaboradores, J. Med. Chem. 37, 1015-27 (1994). Un compuesto de fórmula I inhibe la actividad de la tirosina quinasa del receptor del PDGF con una IC₅₀ (concentración a la cual la actividad es inhibida en un 50% comparada con el control) entre 1 nM y 1 µM, especialmente entre 3 nM y 300 nM.

La inhibición del receptor tirosina quinasa del PDGF hace a un compuesto de fórmula I también adecuado para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores de colon, seno y ovario.

Un compuesto de fórmula I también inhibe procesos celulares que involucran al así llamado factor de célula madre (SCF, también conocido como el ligando del kit c o factor de acero), tal como la autofosforilación del receptor del SCF (kit) y la activación estimulada por SCF de la MAPK quinasa (proteína quinasa activada por mitógeno).

Un compuesto de fórmula I inhibe por lo tanto también la autofosforilación del receptor del SCF (y del kit c, un protooncogén). Las células MO7e son una línea de células de leucemia promegacariocítica que depende del SCF para la proliferación. Se obtienen del Grover Bagby, Oregon Health Sciences University, EUA. Las células se cultivan en medio RPMI 1649 suplementado con 10 FBS y 2,5 ng/ml de GC-CMF. GM-SCF y SCF se encuentran comercialmente disponibles. Las células MO7e privadas de suero se preparan y se incuban durante 90 min a 37ºC con la sustancia de prueba antes de ser estimuladas con SCF recombinante durante 10 min a 37ºC. Se analizan cantidades idénticas de lisados celulares por medio de transferencias tipo Western utilizando anticuerpos antifosfotirosina (Buchdunger y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci (EUA) 92, 2558-62 (1995)). Se detectan las...

1. Un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula I

en donde

R₁ es piridilo enlazado a un átomo de carbono del anillo,

R₂ y R₃ son ambos hidrógeno,

R₄ es alquilo inferior,

R₅ y R₆ son ambos hidrógeno,

R₇ es un radical de fórmula II,

(II),-N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀

en donde

y R₆ es hidrógeno,

en donde el término "inferior" denota radicales que tienen hasta e incluyen 7 átomos de carbono,

o una sal de un compuesto tal que tiene al menos un grupo que forma una sal.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

4. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un trastorno proliferativo.