Derivados de 2-iminoisoindolinona como antagonistas del receptor de la trombina.

Un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolino-fenil) -2- (5,

6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona,

1-{3-terc-butil-5-[4- (2-hidroxi-acetil) piperazin-1-il]-4-metoxi-fenil}-2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona,

(4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxi-fenil}piperazin-1-il) acetato de etilo,

1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -etanona, y

ácido (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxifenil}-piperazin-1-il) -acético.

Derivados de 2-iminoisoindolinona como antagonistas del receptor de la trombina

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-iminopirrolidina y sus sales.

Técnica antecedente Un enfoque reciente para la trombosis ha implicado inhibir la actividad de la enzima trombina, y los compuestos usados para este fin han incluido heparina, heparina de bajo peso molecular, hirudina, argatrobán, hirulog y similares. Todos estos compuestos inhiben toda la actividad enzimática de trombina, y trabajan inhibiendo la formación del coágulo de sangre de fibrina sin inhibir específicamente el efecto de la trombina sobre las células. Por lo tanto, la tendencia a la hemorragia es un efecto secundario habitual encontrado en el hospital. El papel de la trombina en la trombosis no está limitado a su actividad coaguladora de la sangre, puesto que se cree que también participa en la agregación plaquetaria en sitios de lesión vascular que se produce como resultado de la activación del receptor de trombina de las plaquetas.

Otro enfoque para la trombosis ha sido el uso de agentes de inyección intravenosa tales como Abciximab, Eptifibatida y Tirofibán, como antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa. Estos compuestos, aunque muestran efectos antitrombóticos poderosos al suprimir la agregación plaquetaria inducida por estimulación diversa tal como trombina, ADP, colágeno, PAF o similar, también producen una tendencia a la hemorragia como efecto secundario, de forma similar a inhibidores de la actividad enzimática de la trombina. Por esta razón, tales compuestos no se han comercializado todavía, aunque su desarrollo como agentes orales sigue en progreso.

La restenosis es una respuesta hipertrófica vascular a la lesión de la pared vascular inducida por tratamiento invasivo tal como angioplastia coronaria, y este fenómeno puede estar provocado por el efecto directo o indirecto de la trombina sobre las células. Las plaquetas se adhieren a vasos sanguíneos lesionados, conduciendo a la liberación de factores de crecimiento y provocando la proliferación de células del músculo liso. Las células del músculo liso también se pueden ver afectadas indirectamente por la acción de la trombina sobre células endoteliales. La adhesión plaquetaria se produce, y la actividad procoagulante aumenta, en sitios de lesión vascular. Las células del músculo liso pueden sufrir la estimulación directa adicional debido a la concentración de trombina local elevada que se produce en tales sitios. Aunque estudios recientes que usan el inhibidor poderoso de la trombina hirudina han sugerido que la trombina induce proliferación celular durante el proceso de restenosis, todavía no se ha determinado si el efecto de la trombina es directo o indirecto (Sarembock et al., Circulation 1992, 84:232-243) . A pesar de la implicación de los efectos celulares de la trombina en una variedad de síntomas patológicos, no se conoce ninguna sustancia terapéuticamente activa que bloquee específicamente tales efectos.

Se ha clonado recientemente (Vu et al., Cell, 1991, 64:1057-1068) el receptor de trombina (PAR1) , abriendo una puerta importante al desarrollo de sustancias que actúan selectivamente sobre receptores de trombina celulares. El examen detallado de la secuencia de aminoácidos de este receptor de trombina ha revelado un sitio de unión a trombina y un sitio de hidrólisis situado en el dominio amino terminal de 100 restos del receptor. La investigación posterior mediante mutación de aminoácidos en el receptor ha establecido que la hidrólisis limitada de esta porción del receptor de trombina por la trombina es necesaria para la activación del receptor (Vu et al., Nature, 1991, 353:674-677) . Un péptido sintético correspondiente a la secuencia de aminoácidos recientemente generada mediante hidrólisis del receptor de trombina (el péptido sintético es conocido como “péptido activador del receptor de trombina”, o TRAP) puede activar receptores que no han sido hidrolizados por la trombina. Esto sugiere que, con la escisión del receptor, la nueva secuencia de aminoácidos generada en el término amino (conocida como el “péptido ligando atado”) funciona como el ligando e interactúa con el sitio de unión distante. Otros estudios de TRAP han confirmado homología de los receptores de trombina presentes en plaqueta, célula endotelial, fibroblasto y célula del músculo liso (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116:827-832, Ngaiza, Jaffe, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 179:1656-1661) .

La investigación sobre la relación estructura-actividad de TRAP sugiere que el pentapéptido Phe-Leu-Leu-Arg-Asn es un antagonista débil para receptores de trombina de las plaquetas activados por trombina o TRAP (Vassallo. et al., J. Biol. Chem., 1992, 267:6081-6085 (1992) ) . Otros grupos también han examinado diferentes enfoques al antagonismo del receptor. Uno de estos enfoques ha sido un intento para preparar anticuerpos para el dominio de unión a trombina del receptor de trombina. Tales anticuerpos suprimen específica y eficazmente la activación de plaquetas mediante trombina, y actúan como antagonistas del receptor de trombina (Hung et al., J. Clin. Invest. 1992, 89:1350-1353) . Otro enfoque ha sido el desarrollo de derivados peptídicos a partir de TRAP (Steven M.S., J. Med. Chem. 1996, 39:4879-4887; William J.H., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8:1649-1654; David F.M., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9:255-260) . Aún otro ha sido el desarrollo de compuestos de bajo peso molecular descubiertos mediante cribado de alto rendimiento usando diversos sistemas de ensayo tales como unión al receptor (Andrew W.S. et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 1999, 9:2073-2078; Scherig Plough documento WO99/26943; Halord

S. et al., ACS meeting en octubre de 2001) .

El documento WO 98/37075 se refiere a heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula Ra-A-Het-B-Ar-E. La invención también se refiere a sus tautómeros, a sus estereoisómeros, a sus mezclas, y a sus sales, que tienen propiedades valiosas.

El documento WO 99/40072 corresponde a nuevos benzoderivados fusionados heterocíclicos de cinco miembros y a sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que tienen propiedades valiosas.

Descripción de la invención Se espera que los compuestos que tienen acción antagonista sobre receptores de trombina muestren efectos excelentes para terapia o prevención de enfermedades asociadas con trombina, y por lo tanto son prometedores para la terapia o prevención eficaz de, por ejemplo, trombosis, restenosis vascular, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, infarto cerebral, cardiopatía, coagulación intravascular diseminada, hipertensión, enfermedades inflamatorias, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, trastornos neurológicos, tumores malignos, y similares. Se ha deseado ardientemente proporcionar antagonistas del receptor de trombina que sean satisfactorios en numerosos aspectos, incluyendo actividad farmacológica, especificidad por el receptor de trombina, seguridad, dosificación y eficacia oral.

Sin embargo, los antagonistas del receptor de trombina convencionales han sido inadecuados en términos de especificidad por el receptor y eficacia oral.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención investigar y descubrir compuestos que tengan una excelente actividad inhibidora del receptor de trombina y que por lo tanto sean útiles como antagonistas del receptor de trombina.

Como resultado de una gran investigación realizada en las circunstancias descritas anteriormente, se ha completado la presente invención al sintetizar con éxito nuevos derivados de 2-iminopirrolidina específicos, y también al hallar inesperadamente que estos compuestos o sus sales tienen excelente actividad inhibidora del receptor de trombina y son útiles como antagonistas del receptor de trombina.

La presente invención se basa en lo siguiente:

<1> un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolino-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona,

1. {3-terc-butil-5-[4- (2-hidroxi-acetil) piperazin-1-il]-4-metoxi-fenil}-2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro

isoindol-2-il) -etanona,

(4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxi-fenil}piperazin-1-il)

acetato de etilo,

1. (3-terc-butil-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -etanona, y

ácido (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolino-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona, 1-{3-terc-butil-5-[4- (2-hidroxi-acetil) piperazin-1-il]-4-metoxi-fenil}-2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro

isoindol-2-il) -etanona,

(4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxi-fenil}piperazin-1-il) acetato de etilo, 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -etanona, y ácido (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxifenil}-piperazin

1. il) -acético.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que es 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolino-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona o una sal de la misma.

3. El compuesto según la reivindicación 1, que es 1-{3-terc-butil-5-[4- (2-hidroxi-acetil) piperazin-1-il]-4-metoxi-fenil}-2 (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona o una sal de la misma.

4. El compuesto según la reivindicación 1, que es (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3dihidroisoindol-2-il) -acetil]-2-metoxifenil}piperazin-1-il) -acetato de etilo o una sal del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1, que es 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -2- (5, 6-dietoxi-7fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona o una sal de la misma.

6. El compuesto según la reivindicación 1, que es ácido (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro20 isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxi-fenil}-piperazin-1-il) -acético o una sal del mismo.

7. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que es hidrobromuro de 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-morfolino-fenil) -2 (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona.

8. El compuesto según la reivindicación 1 ó 3, que es hidrobromuro de 1-{3-terc-butil-5-[4- (2-hidroxi-acetil) piperazin1-il]-4-metoxifenil}-2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona.

9. El compuesto según la reivindicación 1 ó 4, que es dihidrocloruro de (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetil]-2-metoxifenil}piperazin-1-il) -acetato de etilo.

10. El compuesto según la reivindicación 1 ó 5, que es dihidrocloruro de 1- (3-terc-butil-4-metoxi-5-piperazin-1-ilfenil) -2- (5, 6-dietoxi-7-fluoro-1-imino-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etanona.

11. El compuesto según la reivindicación 1 ó 6, que es dihidrocloruro del ácido (4-{3-terc-butil-5-[2- (5, 6-dietoxi-730 fluoro-1-imino-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -acetil]-2-metoxi-fenil}-piperazin-1-il) -acético.