Derivado de triazol.

Un compuesto representado por la Fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

A representa:

un átomo de oxígeno,

un átomo de azufre,

un grupo representado por la Fórmula -SO-,

un grupo representado por la Fórmula -SO2-,

un grupo representado por la Fórmula -CH2-, o

un grupo representado por la Fórmula -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R1 representa:

un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo,

un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,

un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o

un grupo fenilo;

R1A representa un átomo de hidrógeno;

R2 representa:

un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o

un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.

Derivado de triazol

Campo de la técnica La presente invención se refiere a derivados de triazol novedosos que tienen un efecto inhibidor en la unión entre esfingosina-1-fosfato que tiene diversas acciones fisiológicas y su receptor Edg-1 (receptor de gen de diferenciación endotelial de tipo 1, S1P1) . La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como principios activos, y productos intermedios sintéticos para estos compuestos.

Antecedentes de la técnica La esfingosina-1-fosfato (a la que se hace referencia en lo sucesivo en el presente documento como “S1P”) es un lípido fisiológicamente activo que se genera cuando se metabolizan esfingolípidos (tipificados por esfingomielina) en células. Se sabe que S1P tiene una amplia diversidad de acciones tales como inducción de diferenciación celular, estimulación del crecimiento celular, inhibición de la motilidad celular e inhibición de apoptosis, y también se sabe que muestra acciones fisiológicas tales como angiogénesis, inducción de bradicardia, activación de células inflamatorias y activación de plaquetas (Documento no de patente 1) .

Como receptores de S1P, se han notificado los siguientes 5 subtipos: Edg-1 (S1P1) , Edg-3 (S1P3) , Edg-5 (S1P2) , Edg-6 (S1P4) y Edg-8 (S1P5) (Documento no de patente 2) .

De entre estos subtipos, Edg-1 (S1P1) se expresa en gran medida en inmunocitos (por ejemplo, células T, células dendríticas) y células endoteliales vasculares, lo que sugiere que Edg-1 contribuye profundamente a la migración de células T estimulada por S1P (Documento no de patente 3) , migración de mastocitos (Documento no de patente 4) , salida de células T y B de órganos linfoides (Documento no de patente 5) y angiogénesis (Documento no de patente 6) , y está implicado en enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Crohn, colitis irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, así como otras enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órganos, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.

Por lo tanto, los ligandos para Edg-1 (S1P1) serían efectivos para el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.

Los ligandos de Bdg-1 (S1P1) anteriormente conocidos incluyen determinados tipos de derivados de tiofeno (Documento no de patente 7) , derivados de ácido fosfórico (Documentos de Patente 1 y 2, Documentos no de patente 8 y 9) y derivados de tiazolidina (Documento de Patente 3) , derivados de ácido carboxílico (Documentos de Patente 4, 5, 6 y 8, Documentos no de patente 10 y 11) , derivados que contienen grupo amino (Documento de Patente 7) , y derivados de pirrol (Documento de Patente 9) .

Documento de Patente 1: WO2002-18395 Documento de Patente 2: JP 2003-137894 A Documento de Patente 3: JP 2002-332278 A

Documento de Patente 4: WO2002-092068 Documento de Patente 5: WO2003-105771 Documento de Patente 6: WO2004-058149 Documento de Patente 7: WO2004-103279 Documento de Patente 8: WO2005-058848

Documento de Patente 9: WO2005-123677 Documento no de patente 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P Documento no de patente 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401 Documento no de patente 3: FASEB J 2002, 16:1874

Documento no de patente 4: J Exp Med 2004, 199: 959 Documento no de patente 5: Nature 2004, 427: 355 Documento no de patente 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222 Documento no de patente 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839 Documento no de patente 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401

Documento no de patente 9: J Med Chem. 2004, 47: 6662 Documento no de patente 10: J Med Chem. 2005, 48: 6169 Documento no de patente 11: J Biol Chem. 2005; 280: 9833

Divulgación de la invención Problemas a solucionar por la invención La presente invención tiene como un objeto la provisión de un compuesto con una nueva estructura de esqueleto, ese compuesto tiene una acción de inhibición de la unión entre S1P y su receptor Edg-1 (S1P1) y es útil como un producto farmacéutico.

Medios para solucionar los problemas Los inventores de la presente invención han realizado estudios diligentes en un intento de encontrar compuestos de ligando para Edg-1 (S1P1) . Como resultado, estos han descubierto que el objeto se obtiene con un derivado de triazol de Fórmula (I) en lo sucesivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (una característica es que R3 en la fórmula es un grupo arilo opcionalmente sustituido) . Este descubrimiento ha conducido a la realización de la presente invención. El derivado de triazol de Fórmula (I) en lo sucesivo con esta característica es un compuesto completamente nuevo. A pesar de que están disponibles en el mercado, de Bionet, compuestos que tienen un grupo alquilo que se corresponde con R3 de la Fórmula (I) como reactivos, estos difieren en cuanto a su estructura con respecto a la del compuesto de la solicitud objeto, y no ha conocido en absoluto el uso farmacéutico de los compuestos de Bionet.

Lo siguiente son realizaciones de los derivados de triazol de Fórmula (I) y compuestos de Fórmula (II) , que son productos intermedios de los derivados de triazol (en lo sucesivo en el presente documento, se hará referencia a la totalidad de los mismos como “compuestos de la presente invención”) .

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A representa:

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la Fórmula -SO-, un grupo representado por la Fórmula -SO2-,

un grupo representado por la Fórmula -CH2-, o un grupo representado por la Fórmula -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa:

un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo;

R1A representa un átomo de hidrógeno; R2 representa:

un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;

R4 representa:

un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R5 representa: 5

(i) un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,

(ii) un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en:

un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, y un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

(iii) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,

(iv) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

(v) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, 20 (vi) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

(vii) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, o (viii) un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido,

un grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido; R3 representa:

un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, 30 un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido;

con la condición de que compuestos de la fórmula (I) con R1 = átomo de hidrógeno, R1A = átomo de hidrógeno, R2 = átomo de hidrógeno, -A-R3 = -NH-Fenilo, 35 R4 = átomo de hidrógeno y R5 = p-metilfenilo estén excluidos.

2. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la Fórmula -NR6-.

3. El compuesto de la realización 1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A representa:

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la Fórmula -SO-, un grupo representado por la Fórmula -SO2-, un grupo representado por la Fórmula -CH2-, o un grupo representado por la Fórmula -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R1 representa:

un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo;

R1A representa un átomo de hidrógeno; R2 representa:

un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;

R4 representa:

un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 40 R5 representa:

(i) un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,

(ii) un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados 45 de entre el grupo que consiste en:

un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo,

un grupo piridilo, y un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

(iii) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, 55 (iv) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

(v) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo,

(vi) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

(vii) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, o

(viii) un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido;

R3 representa:

un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido; con la condición de que compuestos de la fórmula (I) con R1 = átomo de hidrógeno, R1A = átomo de hidrógeno R2 = átomo de hidrógeno, -A-R3 = -NH-Fenilo, R4 = átomo de hidrógeno y R5 = p-metilfenilo estén excluidos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la Fórmula -NR6-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un grupo representado por la Fórmula -NH-.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es un átomo de hidrógeno.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo hidrocarburo aromático se selecciona de entre un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo antrilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado se selecciona de entre un grupo tetrahidronaftilo o un grupo indanilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo heterocíclico aromático es un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que contien.

2. 13 átomos de carbono y que tiene 1 -6 heteroátomos.

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo heterocíclico aromático se selecciona de entre el grupo que consiste en un grupo tienilo, un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo aquinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo y un grupo pirazolopirimidinilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado es un anillo heterocíclico obtenido por saturación parcial de un grupo heterocíclico aromático policíclico.

14. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado se selecciona de entre el grupo que consiste en un grupo dihidroquiolinonilo:

un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzoxazolilo y un grupo dihidrobenzoxazinilo. 5

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde en un caso en el que el grupo hidrocarburo aromático, el grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado, el grupo heterocíclico aromático, o el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado está sustituido, el sustituyente o sustituyentes son 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alquilamino que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tien.

2. 12 átomos de carbono, o un grupo morfolino) , un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo cianoetoxi,

un grupo alquenilo que tien.

2. 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tien.

2. 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tien.

3. 8 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tien.

2. 7 átomos de carbono, un grupo trifluoroacetilo, un grupo alcoxicarbonilo que tien.

2. 10 átomos de carbono, un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcanoílo que tien.

2. 7 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono) , un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo pirazolilo, un grupo 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ilo, un grupo metilpirimidinilo, un grupo 2metilsulfanilpirimidin-4-ilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazol-5-ilo, un grupo 5-trifluorometil-isooxazol-3-ilo, un grupo piridiloxi, un grupo piridinacarbonilo, un grupo benzoílo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo [1, 2, 3]tiadiazol-4-ilo, un grupo triazolilo, un grupo alquiltio que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo bencenosulfonilo, un grupo pirrolidinasulfonilo, un grupo morfolinilsulfonilo, un grupo 4-piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo morfolino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo piperazino sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono y sustituido con un grupo dimetilamino, o un grupo representado por la Fórmula -NR7R8, donde cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo dimetilamino) , un grupo alcanoílo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -4 átomos de carbono, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, o R7

y R8 opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que R7 y R8 están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo dimetilenodioxi, un grupo oxo, o un grupo hidroxilo, un grupo metoxietilureido, un grupo piridiletoxicarbonilamino.

16. Una preparación farmacéutica, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. La preparación farmacéutica de la reivindicación 16, que es para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, tal como enfermedad de Crohn, colitis de hipersensibilidad, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo de transplante de órganos,

cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.

18. Un compuesto representado por la fórmula o una sal del mismo, donde R1, R2 y R3 se definen en la reivindicación 1.

19. Un compuesto representado por la fórmula o una sal del mismo, donde R1, R2 y R3 se definen en la reivindicación 1.

20. El compuesto de la reivindicación 18 o 19, o una sal del mismo, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.

21. El compuesto de la reivindicación 18 o 19, o una sal del mismo, donde R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo. 10

22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, o una sal del mismo, donde R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.