Composición farmacéutica que contiene (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoxibencil)-2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol y metformina y utilizaciones de la misma en el tratamiento de la diabetes.

Una composición farmacéutica consistente en una combinación de:

(A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoxibencil)-2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol o una sal del mismofarmacéuticamente aceptable o un hidrato del compuesto o de la sal, y

(B) metformina.

Composición farmacéutica que contiene (1S) -1, 5-anhidro-1-[5- (4-etoxibencil) -2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol y metformina y utilizaciones de la misma en el tratamiento de la diabetes

Campo técnico

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, de enfermedades asociadas a la diabetes mellitus o de complicaciones de la diabetes mellitus. Más concretamente, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una combinación de (A) (1S) 1, 5-anhidro-1-[5- (4-etoxibencil) -2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, y (B) metformina.

Técnica anterior

La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades principalmente caracterizadas por hiperglucemia crónica debido a una insuficiencia de la acción de la insulina y va acompañada de diversas anormalidades metabólicas. El tratamiento primario de la diabetes mellitus consiste en una terapia a base de ejercicio y de dieta; si estos métodos no son capaces de realizar un control glucémico adecuado, se lleva a cabo una terapia farmacológica con agentes antidiabéticos orales. Sin embargo, dependiendo de la condición del paciente diabético, el tratamiento con un solo fármaco a veces encuentra dificultad en conseguir un buen control glucémico, y, lo que es más, el desarrollo de efectos colaterales impide que el fármaco sea utilizado en una dosis adecuada o a lo largo de un período de tiempo adecuado. Según una publicación de la literatura, una biguanida utilizada por sí sola en pacientes con diabetes de tipo 2 dio una probabilidad de sólo aproximadamente un 25% en cuanto a la posibilidad de disminuir el valor de la hemoglobina glicada (HbAlc) a un 7% o menos (véase NPL 1) . Es también sabido que, si se usa una sulfonilurea sola, efectos colaterales tales como el desarrollo de hipoglucemia y aumento de peso no son los únicos problemas, sino que su acción mejoradora de la hiperglucemia resulta inadecuada en pacientes cuya capacidad de segregar insulina se ha deteriorado por fallo de las células beta con el progreso de la afección diabética. También se sabe que, si se usa un sensibilizador a la insulina por sí solo, se produce un problema de desarrollo ocasional de efectos colaterales tales como aumento de peso, edema, fallo cardíaco y hepatopatía. Es también sabido que, si se usa insulina sola, se producen problemas de hipoglucemia y aumento de peso. También se sabe que, si se usa un inhibidor de la !-glucosidasa solo, aparece un problema de desarrollo ocasional de síntomas abdominales como efectos colaterales. Además, cuando se usa un mimético de GLP-1 solo, se sabe que aparecen náuseas y vómitos como problemas terapéuticos. Más aún, se sabe que los pacientes con diabetes de tipo 2, cuando se les expone a una condición hipoglucémica durante un período prolongado de tiempo, sufrirán un deterioro en la función de las células beta; sin embargo, la mayoría de los agentes antidiabéticos son incapaces de suprimir adecuadamente el deterioro en la función de las células beta, incluso aunque disminuyan los niveles de glucosa en sangre.

Como medio para resolver los problemas antes mencionados implicados en el tratamiento con fármacos simples, se está revisando una terapia combinatoria que emplea una combinación de agentes antidiabéticos que actúan por diferentes mecanismos. Sin embargo, pocas combinaciones son capaces de disminuir los problemas antes mencionados con el uso de fármacos simples. Por ejemplo, se sabe que el riesgo de desarrollo de hipoglucemia, un reconocido efecto colateral de las sulfonilureas, aumenta aún más si se usan en combinación con otros agentes antidiabéticos. Además, el aumento de peso reconocido provocado por las sulfonilureas y los sensibilizadores a la insulina no puede ser normalmente controlado utilizándolos en combinación con otros agentes antidiabéticos. Por ello, existe una demanda en cuanto a una nueva combinación de varios fármacos que pueda conseguir un buen control glucémico y que además no provoque efectos colaterales apreciables.

La glucosa que se encuentra en la sangre se filtra por los glomérulos de cada riñón y sufre luego una reabsorción mediada por cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) localizados en el inicio de los túbulos proximales. Los inhibidores de SGLT2 tipificados por un compuesto de 1-tio-D-glucitol (véase PLT 1) inhiben la actividad de SGLT2 con poca afinidad por la glucosa, pero gran capacidad de transporte de la glucosa, por lo que exhiben una acción reductora de la glucosa en sangre en diversos modelos animales al promover la excreción de la glucosa en orina.

Se dijo recientemente que se podían reducir los efectos colaterales de los sensibilizadores a la insulina combinándolos con inhibidores de SGLT2 (véase PLT 2) , pero no existe ninguna publicación sobre una composición farmacéutica que combine un inhibidor de SGLT2 con un sensibilizador a la insulina para obtener una mayor acción reductora de la glucosa en sangre. Existe también literatura que muestra el uso combinado de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (véanse PLT 3 y 4) . Sin embargo, no hay ninguna publicación sobre composiciones farmacéuticas del tipo contemplado por la presente invención, que incluyen combinaciones de inhibidores de SGLT2 con al menos un miembro del grupo consistente en biguanidas, secretagogos de insulina, sensibilizadores a la insulina, insulinas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de la !-glucosidasa y miméticos de GLP-1.

Lista de citas Literatura de patentes PLT 1: Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 2006/073197 A1 PLT 2: Boletín Oficial de Patentes de EP 1.381.361 B1 PLT 3: Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 2009/022007 Al

PLT 4: Boletín Oficial de la Publicación Internacional WO 2009/022010 Al (correspondiente a EP 1.845.095 Al)

Literatura no de patentes NPL 1: Tonyobyougaku (Kiso to Rinshou) [Diabetology (Fundamentals and Clinical Applications) ], pp. 949-954, 15 2007, Nishimura Shoten Resumen de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva composición farmacéutica que incluye una combinación de varios fármacos y que tiene una superior eficacia en la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus, de enfermedades asociadas a la diabetes mellitus o de complicaciones de la diabetes mellitus, y que además no provoca efectos colaterales apreciables.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para uso en la prevención o el 25 tratamiento de la diabetes mellitus, de enfermedades asociadas a la diabetes mellitus o de complicaciones de la diabetes mellitus utilizando la composición farmacéutica.

Los presentes inventores vieron que, cuando se administraba un compuesto de 1-tio-D-glucitol específico que tiene una acción inhibitoria de SGLT2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal en combinación con metformina, se producían una marcada acción reductora de la glucosa en sangre, una supresión del fallo de las células ∀ pancreáticas y un alivio de los efectos colaterales; la presente invención ha sido lograda en base a este hallazgo.

Así, la presente invención proporciona lo siguiente: 35

(1) Una composición farmacéutica consistente en una combinación de:

(A) (1S) -1, 5-anhidro-1-[5- (4-etoxibencil) -2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (al que en adelante se hará

aquí también referencia como "compuesto A" o como "compuesto de 1-tio-D-glucitol A") o una sal 40 farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, y

(B) metformina.

(2) La composición farmacéutica según (1) , donde la metformina está presente en forma de clorhidrato de metformina. 45

(3) Una combinación de:

(A) (1S) -1, 5-anhidro-1-[5- (4-etoxibencil) -2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, y 50 (B) metformina,

para uso en un método de prevención o tratamiento de la diabetes mellitus, de enfermedades asociadas a la diabetes mellitus o de complicaciones de la diabetes mellitus, donde (A) y (B) son administrados a un paciente que lo necesite ya sea simultáneamente o por separado.

(4) La combinación para uso según (3) , donde la metformina está presente en forma de clorhidrato de metformina.

(5) La combinación para uso según (3) o (4) , donde la diabetes mellitus es diabetes de tipo 2. 60

(6) La combinación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica consistente en una combinación de:

(A) (1S) -1, 5-anhidro-1-[5- (4-etoxibencil) -2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un hidrato del compuesto o de la sal, y

(B) metformina.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde la metformina está presente en forma de clorhidrato 10 de metformina.

3. Una combinación de:

(A) (1S) -1, 5-anhidro-1-[5- (4-etoxibencil) -2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol o una sal del mismo 15 farmacéuticamente aceptable o un hidrato del compuesto o de la sal, y

(B) metformina para uso en un método de prevención o de tratamiento de la diabetes mellitus, de enfermedades asociadas a la diabetes mellitus o de complicaciones de la diabetes mellitus, donde se administran (A) y (B) a un paciente que lo 20 necesite simultáneamente o por separado.

4. La combinación para uso según la reivindicación 3, donde la metformina está presente en forma de clorhidrato de metformina.

5. La combinación para uso según la reivindicación 3 ó 4, donde la diabetes mellitus es diabetes de tipo 2.

6. La combinación para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, donde la complicación de la diabetes mellitus es la retinopatía diabética, la nefropatía diabética, la neuropatía diabética, el trastorno cerebrovascular, la enfermedad cardíaca isquémica o la enfermedad arterial periférica.