Compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol.

Un compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol representado por la siguiente fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

Compuesto 4-¡sopropil-6-metoxifenilglucitol Campo técnico

Esta invención se refiere a un compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol que tiene una actividad inhibidora específica para el transportador de glucosa dependiente de sodio 1 (en lo sucesivo abreviado como "SGLT1" por comodidad) involucrado en la absorción de glucosa y galactosa en el intestino delgado.

Antecedentes de la técnica

Los niveles sanguíneos de glucosa se utilizan como un blomarcador del síndrome metabólico y las personas son diagnosticadas de diabetes si sus niveles sanguíneos de glucosa en ayunas superan los 126 mg/dl. Además, Incluso si los niveles sanguíneos de glucosa en ayunas entran dentro de un intervalo normal, algunas personas tienen los niveles sanguíneos de glucosa postprandiales a las 2 horas tan altos como de 14 a 2 mg/dl y son diagnosticadas de tolerancia a la glucosa alterada (o hiperglucemia postprandial). Estudios epidemiológicos recientes han informado de que la tolerancia a la glucosa aumenta el riesgo de trastornos cardiovasculares (ver documentos no de patente 1 y 2). Además, se ha informado de que la terapia de ejercicio y/o medicación no solamente suprime el desarrollo de la diabetes de tipo II a partir de la tolerancia a la glucosa alterada, sino que también suprime significativamente la aparición de la hipertensión (ver documento no de patente 3).

En vista de lo anterior, la supresión de la hiperglucemia postprandial es de importancia en la supresión de la aparición de la diabetes y/o el síndrome metabólico y en consecuencia ha habido una creciente demanda de fármacos utilizados para controlar la hiperglucemia postprandial.

Como fármacos para mejorar la hiperglucemia postprandial, se han utilizado convencionalmente inhibidores de la a- glucosidasa ampliamente, que inhiben las hidrolasas de azúcar y de ese modo retrasan la absorción del azúcar en el intestino delgado. Además de estos agentes, se han desarrollado otros agentes con un nuevo mecanismo de acción para mejorarla hiperglucemia postprandial.

En el epitelio del Intestino delgado de los mamíferos, el transportador de glucosa dependiente de sodio 1 (SGLT1) se expresa en una alta frecuencia. Se sabe que el SGLT1 funciona dependiendo del sodio y que desempeña un papel en el transporte activo de glucosa o galactosa en el intestino delgado. En base a estos descubrimientos, se ha Informado de derivados de pirazol, que inhiben la actividad del SGLT1 para suprimir de ese modo la absorción de la glucosa de una comida y puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de la hiperglucemia postprandial (véanse documentos de patente 1 a 6). Por otro lado, el transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) se expresa en una alta frecuencia en el riñón y la glucosa una vez filtrada por los glomérulos se reabsorbe a través del SGLT2 (véase el documento no de patente 4). Por otra parte, se ha informado de que con la inhibición de la actividad del SGLT2, la excreción de azúcar en la orina se facilita para inducir una acción hipoglucemiante (véase el documento no de patente 5). Los inhibidores del SGLT2 se caracterizan por que tienen una acción hipoglucemiante excelente para reducir los niveles sanguíneos de glucosa casuales, pero su acción para controlar la hiperglucemia postprandial es escasa, a diferencia de los inhibidores de SGLT1. Además, existe un informe de que los derivados de C-fenilglucitol inhiben no solamente la actividad del SGLT1 sino también la actividad del SGLT2 al mismo tiempo (véase documento de patente 7).

Por otro lado, en el caso de los fármacos que es necesario administrar de forma continua, incluyendo los fármacos para mejorar la hiperglucemia postprandial, es importante tener un amplio margen de seguridad entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica o de efecto secundario. En el caso de fármacos con tendencia a permanecer en el cuerpo, su dosis necesaria para el tratamiento es particularmente difícil de controlar, de manera que se desarrollará un efecto excesivo de los fármacos como resultado de la suma de los fármacos residuales que quedan en el cuerpo, lo que conduce a la toxicidad inesperada y a los efectos secundarios. Por ejemplo, se sabe que los fármacos catiónicos cuya molécula tiene un grupo hidrófilo (por ejemplo, una amina terciaria) y un grupo hidrófobo (por ejemplo, un anillo aromático) se unen a los fosfolípidos a través de una unión hidrófoba y son captados por los lisosomas y por tanto se acumulan en todos los órganos en el cuerpo. Como ejemplos típicos, está demostrado que la cloroquina causa retinopatía, mientras que la perhexilina da lugar a un problema de neuropatía porque induce cambios en el pulmón y el cerebelo (véase el documento no de patente 6).

Por tanto, se desea que los fármacos se excreten rápidamente del cuerpo después de desarrollar su eficacia. En particular, se desea que los fármacos para mejorar la hiperglucemia postprandial que deben administrarse de forma continua no presenten el problema de la acumulación en el cuerpo.

LISTA DE CITAS

DOCUMENTOS DE PATENTE

Documento de patente 1: folleto de la publicación internacional W22/98893 Documento de patente 2: folleto de la publicación internacional W24/14932 Documento de patente 3: folleto de la publicación internacional W24/18491 Documento de patente 4: folleto de la publicación internacional W24/19958 Documento de patente 5: folleto de la publicación internacional W25/121161 Documento de patente 6: folleto de la publicación internacional W24/5122 Documento de patente 7: folleto de la publicación internacional W27/136116

DOCUMENTOS NO DE PATENTE

Documento no de patente 1: Pan XR, etal. Diabetes Care, Vol. 2, pág. 537, 1997 Documento no de patente 2: M Tominaga, etal. Diabetes Care, Vol. 22, pág. 92, 1999 Documento no de patente 3: J.-L. Chiasson, et al. Lancent, Vol. 359, pág. 272, 22 Documento no de patente 4: E. M. Wright, Am. J. Physioi. Renal. Physiol., Vol. 28, página F1, 21 Documento no de patente 5: G. Toggenburger, etal. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 688, pág.557, 1982 Documento no de patente 6: Folia Pharmacol. Jpn. Vol. 113, pág. 19, 1999

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol o una sal del mismo que muestre una acción inhibidora del SGLT1 con un amplio margen de seguridad entre una dosis terapéutica y una dosis tóxica o de efecto secundario, asi como una preparación farmacéutica que comprenda el mismo.

Solución al problema

Se descubrió que los derivados de C-fenilglucitol descritos en el documento de patente 7 tienen una tendencia a permanecer en el riñón sin excretarse desde dentro del cuerpo. Por tanto, los inventores de la presente invención buscaron un compuesto que no presente el problema de permanecer en el cuerpo y realizaron estudios diligentes. Como resultado, han descubierto que el compuesto 4-¡sopropil-6-metoxifenilglucitol de la fórmula (I) que se muestra a continuación, que se obtiene, en particular, mediante la introducción de un grupo isopropilo y un grupo metoxi en el anillo de benceno unido directamente al resto de azúcar y la introducción de un grupo butenoílo que tiene un grupo amino en otro anillo de benceno, no permanece en el riñón, en contra de sus expectativas. Este descubrimiento ha conducido a la finalización de la presente invención.

A continuación se describirán los aspectos del compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol de la presente invención (en adelante denominado como el "compuesto de la presente invención").

(1) Un compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol representado mediante la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(2) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo y un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.

(3) El compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido en (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

(4) El compuesto 4-¡sopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido en (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia postprandial.

(5) El compuesto 4-¡sopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido en (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la diabetes.

(6) El uso del compuesto 4-¡sopropil-6-metoxifenilglucitol de acuerdo con (1) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de una preparación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol representado por la siguiente fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido 1 en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo, y un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

4. El compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia postprandial.

5. El compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol como se ha definido en la reivindicación 1 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la diabetes.

6. El uso del compuesto 4-isopropil-6-metoxifenilglucitol de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de una preparación profiláctica o terapéutica para la diabetes.