Derivado de 7-piperidinalquil-3,4-dihidroquinolona.

Un compuesto representado por la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato delmismo:

**Fórmula**

en donde, en la fórmula (I)

R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

A1, A2 y A3, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno , ungrupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6;

X es un grupo alquileno C1-C6;

Y es un enlace o un grupo alquileno C1-C6;

Z es un enlace o un grupo alquileno C1-C6, en donde el grupo alquileno C1-C6 puede estar sustituido con un grupoarilo;

W es un enlace o un átomo de oxígeno; y

Cy es un grupo arilo o un grupo piridilo, en donde el grupo arilo o el grupo piridilo pueden tener de uno a tressustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno ,un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, en donde el grupo alquilo C1-C6 o el grupo alcoxiC1-C6 puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y un grupo alcanoilo C2-C6.

Derivado de 7-piperidinalquil-3, 4-dihidroquinolona

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad antagónica sobre el receptor de la hormona concentradora de melanina, a una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la invención Los trastornos con depresión y ansiedad constituyen las principales enfermedades psiquiátricas. Se supone que la prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos con depresión o ansiedad ha aumentado progresivamente en los últimos años. Hasta la fecha, se han desarrollado como antidepresivos tricíclicos (ATC) , inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (IRSS) , inhibidores de la reabsorción de serotonina noradrenalina (IRSN) y similares basados en la hipótesis de la monoamina. Las benzodiazepinas basadas en el mecanismo del ácido γaminobutírico (GABA) han sido utilizadas como ansiolíticos. En los últimos años, se ha demostrado que los IRSS y los IRSN también son eficaces para los trastornos de ansiedad tales como el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo-compulsivo para los cuales las benzodiazepinas no son eficaces, y también son los tratamientos de primera línea para los trastornos de ansiedad. No obstante, los IRSS y los IRSN no son eficaces en pacientes con depresión refractaria al tratamiento y deben pasar varias semanas para el comienzo de los efectos antidepresivos y ansiolíticos, por ejemplo, desventajosamente. Por consiguiente, es deseable desarrollar un antidepresivo y ansiolítico basados en un mecanismo de acción que difiera del de un fármaco existente.

La hormona concentradora de melanina (MCH) , un neuropéptido, que consiste en 19 aminoácidos, se biosintetiza y se distribuye ampliamente en el sistema límbico y similares en el cerebro. El receptor de la hormona concentradora de melanina-1 (MCH1R) y el receptor de la hormona concentradora de melanina-2 (MCH2R) ya son conocidos como dos subtipos de receptores de MCH. El MCH2R no es expresado en roedores y sus funciones fisiológicas todavía no se han averiguado; sin embargo, se ha dilucidado que el MCH1R está profundamente asociado con el comportamiento alimentario y el metabolismo de la energía. Más específicamente, existe un informe acerca de que la ingesta de alimento aumenta por la inyección de MCH en una rata. Existe otro informe acerca de que se observan un descenso del peso corporal y un incremento del metabolismo en ratones modificados con el gen MCH defectuoso (véase el Documento No de Patente 1) . Por consiguiente, se puede utilizar posiblemente un antagonista de MCH1R como fármaco profiláctico o terapéutico para la obesidad, los trastornos alimentarios, trastornos del apetito, hiperfagia, bulimia, cibofobia, etc. Por otra parte, se ha referido que el MCH1R también está profundamente implicado en la regulación de la respuesta al estrés y la emoción. La activación del eje hipotálamohipofisario-suprarrenal (HPA) por MCH experimenta antagonismo por un antagonista de MCH1R y un anticuerpo neutralizador del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Se supone que MCH activa el sistema HPA facilitando la liberación de CRF desde el hipotálamo. El MCH1R se distribuye predominantemente en los núcleos acumbens implicados en la motivación y la recompensa. Cuando la MCH se inyecta en este sitio, se observan síntomas de tipo depresivo en un ensayo de natación forzada, mientras los ratones con el gen MCH desactivado tienen síntomas de tipo anti-depresivo. Un estudio en el que se utilizan ratones con el gen MCH1R desactivado demuestra que MCH1R regula negativamente la actividad de las neuronas dopaminérgicas implicadas en la recompensa en los núcleos acumbens. Por otra parte, ATC0175, un antagonista de MCH1R no peptídico, tiene efectos de tipo antidepresivo y de tipo ansiolítico en modelos de animales experimentales (Documento No de Patente 2) . A partir de los hechos anteriores, se sugiere que MCH1R está implicado no solo en el control alimentario y el metabolismo de la energía, si no también en el comienzo de la depresión y la ansiedad, y se puede esperar que un antagonista del receptor de MCH, en particular, un antagonista de MCH1R, pueda ser un antidepresivo y ansiolítico con un mecanismo de acción que difiera del de uno convencional.

Recientemente, se han descrito antagonistas del receptor de MCH que tienen un esqueleto de naftaleno y un esqueleto de 1, 3-benzodioxol en el Documento de Patente 1 y en los Documentos No de Patente 3, 4, 5 y 6. No obstante, estos documentos no describen ni sugieren la estructura de un compuesto de acuerdo de acuerdo con la presente invención.

Documento de patente 1: Publicación de la Solicitud de Patente de los estados Unidos Núm. 2005/209274

Documento No de Patente 1: Trends Endocrinol Metab vol. 11, págs. 299-303 (2000)

Documento No de Patente 2: Drug Development Research vol. 65, págs. 278-290 (2005)

Documento No de Patente 3: 224th The American Chemical Society MEDI-343 (2002)

Documento No de Patente 4: Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters vol. 16, págs. 5445-5450 (2006)

Documento No de Patente 5: Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters vol. 15, págs. 3412-3416 (2005)

Documento No de Patente 6: Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters vol. 17, págs. 874-878 (2007) El documento WO 2008/044632 hace referencia a una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, que tiene una actividad antagónica sobre el receptor de la hormona concentradora de melanina.

Se dice que la composición farmacéutica es útil, debido a su actividad antagónica sobre un receptor de MCH, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad tal como la depresión, el trastorno de ansiedad (p. ej., trastorno de ansiedad generalizado, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social) , trastorno de déficit de atención, manía, trastorno maníaco-depresivo, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, estrés, trastornos del sueño, ataque, disfunción de la memoria, deterioro cognitivo,

demencia, amnesia, delirio, deterioro mental, obesidad, trastorno alimentario, trastorno del apetito, hiperfagia, bulimia, cibofobia, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, dislipidemia, infarto cardíaco, trastorno del movimiento (p. ej., enfermedad de Parkinson, epilepsia, convulsiones, temblor) , trastorno por abuso de drogas y adicción a drogas.

Descripción de la Invención Problemas que van a ser resueltos por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso útil para prevenir o tratar una enfermedad tal como la depresión, trastornos de ansiedad (tales como trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo o trastorno de ansiedad social) , trastorno de déficit de atención, manía, enfermedad maníaco-depresiva, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, estrés, trastornos del sueño, ataques, deterioro de la memoria, deterioro cognitivo, demencia, amnesia, delirio, obesidad, trastorno alimentario, trastorno del apetito, hiperfagia, bulimia, cibofobia, diabetes,

enfermedades cardiovasculares, hipertensión, dislipidemia, infarto de miocardio, trastorno del movimiento (tal como enfermedad de Parkinson, epilepsia, convulsiones o temblor) , abuso de fármacos, adicción a las drogas o disfunción sexual, basado en un receptor antagónico del receptor de MCH, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.

Métodos para resolver los problemas Como resultado de que los autores de la presente invención hayan realizado estudios exhaustivos, éstos han encontrado que un compuesto de 7-piperidinoalquil-3, 4-dihidroquinolona representado por la siguiente fórmula (I) tiene una actividad antagónica excelente sobre el receptor de MCH. Basándose en el descubrimiento, se completó

la presente invención.

Más específicamente, la presente invención proporciona,

1) Un compuesto representado por la fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del

mismo: [Fórmula 1]

en donde, en la fórmula (I)

R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; A1, A2 yA3, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; X es un grupo alquileno C1-C6; Y es un enlace o un grupo alquileno C1-C6;

Z es un enlace o un grupo alquileno C1-C6, en donde el grupo alquileno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: [Fórmula 1]

en donde, en la fórmula (I) R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; A1, A2 yA3, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno , un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; X es un grupo alquileno C1-C6; Y es un enlace o un grupo alquileno C1-C6; Z es un enlace o un grupo alquileno C1-C6, en donde el grupo alquileno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo arilo; W es un enlace o un átomo de oxígeno; y Cy es un grupo arilo o un grupo piridilo, en donde el grupo arilo o el grupo piridilo pueden tener de uno a tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno , un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, en donde el grupo alquilo C1-C6 o el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y un grupo alcanoilo C2-C6.

2. El compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I) , R es un átomo de hidrógeno; A1, A2 yA3 son cada uno un átomo de hidrógeno; X es un grupo alquileno C1-C6; Y es un enlace; Z es un enlace o un grupo alquileno C1-C6, en donde el grupo alquileno C1-C6 puede estar sustituido con un grupo arilo; W es un enlace o un átomo de oxígeno; y Cy es un grupo fenilo o un grupo piridilo, en donde el grupo fenilo o el grupo piridilo pueden tener de uno a tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno , un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, en donde el grupo alquilo C1-C6 o el grupo alcoxi C1-C6 puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y un grupo alcanoilo C2-C6.

3. El compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I) , R es un átomo de hidrógeno; A1, A2 yA3 son cada uno un átomo de hidrógeno; X es un grupo metileno, en donde el grupo metileno puede estar sustituido con un grupo metilo; Y es un enlace; Z es un enlace o un grupo metileno; W es un enlace o un átomo de oxígeno; y Cy es un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo puede tener de uno a tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno , un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo alcanoilo C2-C6.

4. El compuesto, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es 3-metoxi-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3, 5-difluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3, 4-difluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-metil-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3, 5-dicloro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida,

3, 4-dicloro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-3-metil-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}-3- (trifluorometil) benzamida, 3-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}-5- (trifluorometil) benzamida, 3, 5-dimetoxi-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}-2, 2-difenilacetamida, 4-cloro-3-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-bromo-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-fluoro-5-metoxi-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-acetil-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3, 4, 5-trifluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-fluoro-3-metoxi-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-cloro-5-fluoro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 3-ciano-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 5-cloro-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}piridin-3-carboxamida, 3-cloro-5-metoxi-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 4-cloro-3-metil-N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}benzamida, 2- (3-cloro-4-fluorofenoxi) -N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}acetamida, 2- (3-clorofenoxi) -N-{1-[ (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) metil]piperidin-4-il}acetamida, 3-cloro-4-fluoro-N-{1-[1- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) etil]piperidin-4-il}benzamida o N-{1-