Derivado de 1,2,4-triazolona.

Un derivado de 1,2,4-triazolona representado por la Fórmula (1A):

**Fórmula**

R1C representa un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4 a 8 miembros;

R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5;

R3 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(C1-C5)sulfonilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1- C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R4 y R5 opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1- C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2- C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(C1-C5)aminocarbonilo, dialquil(C1-C5)aminocarbonilo, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1- C5 y alcanoilo C2-C5; y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo o forman 2-oxa-6-azaespiro[ 3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo;

A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos

seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5;

X representa un enlace sencillo, -O-, o -NR6-;

R6 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5, o alcanoilo C2-C5;

Ra representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; y

n es un número entero de 0 a 3,

o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de 1,2,4-triazolona.

Derivado de 1,2,4-triazoiona Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un esqueleto de 1,2,4-triazolona que muestra una actividad antagónica sobre el receptor de arginina-vasopresina (AVP) V1b y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto como ingrediente activo, en particular, a un agente terapéutico o preventivo para enfermedades tales como el trastorno de estado de ánimo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, y la alopecia.

Técnica anterior

La arginina vasopresina (AVP) es un péptido compuesto de nueve aminoácidos, se biosintetiza principalmente en el hipotálamo, y está muy implicado en la regulación de la osmolaridad del plasma, la presión arterial, y el volumen de líquidos corporales como hormona pituitaria posterior.

Hasta ahora se han clonado tres subtipos de receptores de AVP, los receptores V1a, V1b, y V2. Todos ellos son conocidos por ser los receptores de siete transmembrana. El receptor V2 está acoplado a Gs para aumentar el nivel de AMPc. El receptor V1a se acopla a Gq/11 para facilitar la respuesta Pl y aumentar el nivel de Ca ¡ntracelular. El receptor V1a se expresa, por ejemplo, en el cerebro, el hígado, la glándula suprarrenal, y el músculo liso vascular y está Implicado en la vasoconstricción. El receptor V1b está también acoplado a Gq/11, como el receptor V1a, para facilitar la respuesta Pl (véanse las bibliografías No de Patente 1 y 2). El receptor V1 b se observa más comúnmente en la glándula pituitaria (expresada en 90% o más células secretoras de ACTH del lóbulo anterior) y se supone que participan en la secreción de ACTH por la pituitaria anterior mediante AVP. El receptor V1b está presente en varias zonas del cerebro a niveles altos: el sistema límblco de la corteza Incluyendo el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrlnal, la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, y el núcleo del rafe, que son el origen del sistema nervioso de serotonlna, además de la glándula pituitaria (véanse las bibliografías No de Patente 3 y 4).

En los últimos años, se ha sugerido la participación del receptor V1b en los trastornos del estado de ánimo o el trastorno de ansiedad, y ha sido objeto de estudio la utilidad de los antagonistas de los receptores V1b. Los ratones con el receptor V1b KO muestran una reducción del comportamiento agresivo (véase la bibliografía No de Patente 5). Además, la inyección de un antagonista del receptor VI b en el área septal prolongó el tiempo pasado en el brazo abierto (efecto de tipo ansiolítico) en una prueba de laberinto elevado (véase la bibliografía No de Patente 6). En los últimos años, se ha descubierto un antagonista específico del receptor V1b, un compuesto de 1,3-dihidro-2H-indol-2- ona que puede ser administrado periféricamente (véanse las Bibliografías de Patente 1 a 3). Además, se informó de que el compuesto de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona mostraba efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico en una variedad de modelos animales (véanse las Bibliografías No de Patente 7 y 8). El compuesto descrito en la Bibliografía de Patente 1 muestra una alta afinidad (1 * 10^ mol/L a 4 * 10"^ mol/L) hacia y actúa selectivamente sobre el receptor V1b, y este compuesto tiene un efecto antagónico sobre AVP, AVP + CRF, y aumenta la retención de ACTH inducida por estrés.

Recientemente, se ha informado sobre antagonistas de receptores V1b que tienen estructuras diferentes de la del compuesto de 1,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona, tales como derivados de quinazolin-4-en (véanse las Bibliografías de Patente 4 y 10), derivados p-lactámicos (véanse las Bibliografías de Patente 5 y 7), derivados de azinon/diazinón (véase la Bibliografía de Patente 6), derivados de bencimidazolona (Bibliografía de Patente 8), derivados de isoquinolina (véanse las Bibliografías de patente 9 y 10), derivados de piridopirimidin-4-ona (véase la Bibliografía de Patente 11), derivados de pirrolo[1,2-a]piraz¡na (véase la Bibliografía de Patente 12), derivados de pirazolo[1,2- ajpirazina (véase la Bibliografía de Patente 13), derivados detetrahidroquinolin-sulfonamida (véase la Bibliografía No de Patente 9), y derivados detiazol (véase la Bibliografía No de Patente 10). Sin embargo, no se ha informado sobre compuestos con un esqueleto de 1,2,4-triazolona descrito en la presente invención.

Lista de referencias

Bibliografía de Patentes

Bibliografía de Patente 1: documento W02001/055130 Bibliografía de Patente 2: documento W02005/021534 Bibliografía de Patente 3: documento W02005/030755 Bibliografía de Patente 4: documento W02006/095014

Bibliografía de Patente 5: documento W02006/102308 Bibliografía de Patente 6: documento W02006/133242 Bibliografía de Patente 7: documento W02007/109098 Bibliografía de Patente 8: documento W02008/025736 Bibliografía de Patente 9: documento W02008/033757 Bibliografía de Patente 10: documento W02008/033764 Bibliografía de Patente 11: documento W02009/017236 Bibliografía de Patente 12: documento W02009/130231 Bibliografía de Patente 13: documento W02009/130232

Bibliografía No de Patente

Bibliografía No de Patente 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994 Bibliografía No de Patente 2: Lolait S, M Brownstein, PNAS, 92, 6783-6787, 1995 Bibliografía No de Patente 3: Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998 Bibliografía No de Patente 4: Hernando F, J Burbach, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001 Bibliografía No de Patente 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002 Bibliografía No de Patente 6: Liebsch G, M Engelmann, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996 Bibliografía No de Patente 7: Gal CS, Le FurG, 300, JPET, 1122-30, 2002 Bibliografía No de Patente 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002

Bibliografía No de Patente 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009

Bibliografía No de Patente 10: Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011 Compendio de ia invención PROBLEMA TÉCNiCO

Un objeto de la presente invención es encontrar un nuevo compuesto que tenga una actividad antagónica del receptor V1 b y proporcionar un agente terapéutico o preventivo para enfermedades tales como los trastornos del estado de ánimo, el trastorno de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos de alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, y la alopecia. Más específicamente, el objeto es encontrar un nuevo compuesto que tiene una excelente actividad antagónica del receptor V1 b y que muestre la migración de fármacos satisfactoria a un órgano diana y alta seguridad.

Soiución ai probiema

Los autores de la presente invención, como resultado de diligentes estudios, han encontrado un nuevo compuesto con un esqueleto de 1,2,4-triazolona que tiene una actividad antagónica del receptor V1b (en adelante, referido como "derivado de 1,2,4-triazolona"), y han completado la presente invención.

La presente invención incluye las siguientes realizaciones:

(I) Un derivado de 1,2,4-triazolona representado por la Fórmula (1A):

[Fórmula 1]

[En la fórmula (1A),

representa un alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opclonalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hldroxl, átomos de halógeno, clano, clcloalqullo C3-C7, y alcoxl C1-C5), clcloalqullo C3-C7, o heteroclclo saturado de 4 a 8 miembros;

representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5;

R^ representa arllo o heteroarllo (el arllo o el heteroarllo están opclonalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxl C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trlfluorometllo, trlfluorometoxl, clano, hldroxl, dlfluorometoxl, y alqull(Ci-C5)sulfonllo); R" y R^ pueden ser ¡guales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 (el alquilo C1-C5 está opclonalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hldroxl, átomos de halógeno, clano, clcloalqullo C3-C7,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 1,2,4-triazolona representado por ¡a Fórmula (1A):

R2

en la Fórmula (1A),

R^C representa un alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado de 4 a 8 miembros;

representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5;

R^ representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5, átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, difluorometoxi, y alquil(Ci-C5)sulfonilo; R"* y R^ pueden ser ¡guales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1- C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R" y R^ opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1- C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2- C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(Ci-C5)aminocarbon¡lo, dialquil(Ci-C5)am¡nocarbon¡lo, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1- C5 y alcanoilo C2-C5; y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo o forman 2-oxa-6-aza- espiro[3,3]hept-6-ilo o 7-oxa-2-aza-espiro[3,5]non-2-ilo;

A representa fenileno o heteroaríleno de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5;

X representa un enlace sencillo, -O-, o -NR^-;

R^ representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5, o alcanoilo C2-C5;

R^ representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C5; y n es un número entero de 0 a 3,

o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de 1,2,4-tríazolona.

2. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación

1, en donde

R" y R^ pueden ser ¡guales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1- C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R"* y R^ opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(Ci-C5)aminocarbonilo, dialquil(Ci- Csjaminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene

opcíonaimente un grupo alquíleno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en ei aniiio) o forma 2-oxa-6-aza-esp¡ro[3,3]hept-6-iio; y n es un número entero de 1 a 3.

3. E! derivado de 1,2,4-triazoiona o una sa! farmacéuticamente aceptabie dei mismo de acuerdo con !a reivindicación 1, en donde

representa ariio o heteroariio opcíonaimente sustituidos con uno o dos grupos seieccíonados de! grupo que consiste en aicoxí C1-C5, alquiio C1-C5, átomos de haiógeno, trifluorometiio, trifiuorometoxí, cíano, hidroxí, y dífiuorometoxí;

R"* y R^ pueden ser ¡guaies o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C5 opcíonaimente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, átomos de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C7, y alcoxi C1-C5; cicloalquilo C3-C7, o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1- C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, y trifluorometilo; o R** y R^ opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi; alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(Ci-C5)aminocarbon¡lo, dialquil(Ci- C5)aminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo;

A representa fenileno o heteroarileno de 6 miembros;

R" representa un átomo de hidrógeno; y n es un número entero de 1 a 3.

4. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

R^ es un alquilo C1-C5;

R^ es un átomo de hidrógeno; y

R^ es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, difluorometoxi y trifiuorometoxí.

5. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sa! farmacéuticamente aceptable de! mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

A es fenileno, pírídínodülo, o pirimidinodiiio opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de halógeno y alcoxi C1-C5.

6. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sa! farmacéuticamente aceptable de! mismo de acuerdo con una cuaiquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

A es fenileno o pírídínodülo opcíonaimente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre átomos de haiógeno y alcoxi C1-C5.

7. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde

A representa una cualquiera de las Fórmuias (2) a (4):

8. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es un enlace sencillo; n es un número entero de 1; y

R" y opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi; alcoxi C1-C5, átomos de halógeno, ciano, alcanoilo C2-C5, oxo, aminocarbonilo, monoalquil(Ci- C5)aminocarbonilo, dialquiljCi-Csjaminocarbonilo, y trifluorometilo, y el heterociclo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.

9. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde

R" y R^, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de hidroxi y alquilo C1- C5, y el heterociclo saturado de 5 o 6 miembros tiene opcionalmente un grupo alquileno C1-C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.

10. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde

R" y R^, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo de 6 miembros saturado que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, además del átomo de nitrógeno adyacente, en el anillo opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxi, y el heterociclo saturado de 6 miembros opcionalmente tiene un grupo alquileno C1- C5 que entrecruza dos átomos de carbono diferentes en el anillo; o forman 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-ilo.

11. Una sustancia seleccionada entre, o una mezcla de dos o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1:

2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(3-h¡drox¡p¡rrolid¡n-1-¡l)etil]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-(4-{2-[3-(h¡drox¡met¡l)p¡rrolid¡n-1-¡l]et¡l}fen¡l)-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-

(propan-2-il)acetamida,

2-[3-(3-clorofenil) -1-{4-[2-(3-hidrox¡-8-azab¡ciclo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l] fenil -5-oxo-1,5- -dihidro-4H-1,2,4-triazol-4 ¡l]-N-(propan-2-il)acetamida,

2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(8-oxa-3-azab¡c¡clo[3,2]oct-3-il)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-

(propan-2-il)acetamida,

2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fenil}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-

(propan-2-il)acetamida,

2-[3-(3-clorofenil)-5-oxo-1-{4-[2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡l]fen¡l}-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

iljacetamida,

2-[3-(3-clorofenil)-1-{4-[2-(1,4-oxazepan-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-2-

iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]p¡rid¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(3-h¡drox¡-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)etil]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-

triazol-4-il]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]p¡rid¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-

4-¡l]-N-(propan-2-il)acetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{6-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]p¡rid¡n-3-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

iljacetamida,

N-terc-but¡l-2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-il)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(1,1,1-

trifluoropropan-2-iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)etil]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(1-h¡drox¡-2-

metilpropan-2-iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)etil]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-c¡clobut¡lacetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(oxetan-3-

iljacetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-

(ciclopropilmetiljacetamida,

2-[3-(3-metoxifen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fenil}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

iljacetamida,

2-[3-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-5-oxo-1-{4-[2-(p¡per¡din-1-¡l)et¡l]fen¡l}-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-

2-il)acetamida,

2-[3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-

2-il)acetamida,

2-[3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-1-{4-[2-(3-h¡droxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-

triazol-4-il]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡hidro-4H-1,2,4-

triazol-4-il]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-1-{5-[2-(morfol¡n-4-il)etil]piridin-2-il-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-

(propan-2-il)acetam¡da,

2-[3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-1-{5-[2-(3-h¡droxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡hidro-4H-

1.2.4- triazol-4-¡l]-N-(propan-2-il)acetam¡da,

2-[3-(3-metox¡fen¡l-4-f)uoro)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-

1.2.4- triazol-4-¡l]-N-(propan-2-il)acetam¡da,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-oxo-1-{4-[2-(p¡peridin-1-il)etil]fenil}-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-2-

il)acetamida,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[4-[2-(morfol¡n-4-il)etil]fenil)-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-2-

il)acetamida,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[4-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡hidro-4H-1,2,4-tr¡azol-

4-il]-N-(propan-2-¡l)acetamida,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[4-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]fenil)-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-

(propan-2-il)acetam¡da,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2]oct-8-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡hidro-4H-1,2,4-tr¡azol-

4-il]-N-(propan-2-¡l)acetamida,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[4-[2-(3-h¡drox¡-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-dih¡dro-4H-1,2,4-

triazol-4-il]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-oxo-1-{5-[2-(p¡peridin-1-il)etil]pirid¡n-2-¡l}-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-

(propan-2-il)acetam¡da,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[5-[2-(morfol¡n-4-¡l)etil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-N-

(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[5-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)etil]piridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-

1.2.4- tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetamida,

2-[3-(3-c¡anofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)etil]fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-¡l]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-fluorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-¡l]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-(1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-3-fen¡l-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-il)acetamida,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{3-fluoro-4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{3-fluoro-4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.]oct-8-il)etil]fenil}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{3-metox¡-4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-

2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{3-metox¡-4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-triazol-4-¡l]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)prop¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-

¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(morfol¡n-4-¡l)prop¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.]oct-8-¡l)prop¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡hidro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

N-terc-but¡l-2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-

¡l]acetam¡da,

N-terc-but¡l-2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-

1.2.4- tr¡azol-4-¡l]acetam¡da,

2-[3-(3-metox¡fen¡l)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-

N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

N-terc-but¡l-2-[3-(3-metox¡fen¡l)-1-{5-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-

¡l]acetam¡da,

N-terc-but¡l-2-[3-(3-metox¡fen¡l)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-

1.2.4- tr¡azol-4-¡l]acetam¡da,

2-[3-(2-bromo-5-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-dih¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-(3-[3-(metilsulfonil)fenil]-1-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil)-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-

¡l)acetam¡da,

(+)-2-[3-(3-clorofenil)-1-[5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

(-)-2-[3-(3-clorofen¡l)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)prop¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]fenil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

2-[3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-

1.2.4- triazol-4-il]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da,

N-terc-but¡l-2-[3-(3-metox¡fen¡l)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)prop¡l]fenil}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-

1.2.4- tr¡azol-4-¡l]acetam¡da,

N-terc-butil-2-[3-(3-metoxifenil)-1-{5-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)propil]piridin-2-il)-5-oxo-1,5-dihidro-

4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]acetam¡da,

2-[3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-{4-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2- ¡l)acetam¡da, y

2-[3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-{4-[2-(3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]oct-8-¡l)et¡l]fen¡l}-5-oxo-1,5-d¡h¡dro-4H-1,2,4-

tr¡azol-4-¡l]-N-(propan-2-¡l)acetam¡da.

12. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de 1,2,4-triazolona o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como ingrediente activo.

13. El derivado de 1,2,4-triazolona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la prevención o el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo, los trastornos de ansiedad, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el corea de Huntington, los trastornos alimentarios, la hipertensión, las enfermedades gastrointestinales, la adicción a fármacos, la epilepsia, el Infarto cerebral, la isquemia cerebral, el edema cerebral, el traumatismo craneal, la inflamación, las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, o la alopecia.