Inhibidores de aspartilproteasa heterocíclica.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural IB: **Fórmula^**

o un estereoisómero,

tautómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que U es -C(R6)(R7)-;

R1 está seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2 -N≥C(R8)2 y -N(R8)2;

R2 es H o alquilo;

R5 está seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2 -N≥C(R8)2 y -N(R8)2;

a condición de que R1 y R5 no se seleccionen ambos de -NO2 -N≥C(R8)2 y -N(R8)2;

R3 y R4 están seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -15 CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(≥NOH)R8;

R6 y R7 están seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -20 N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(≥NOH)R8;

o R3 y R4 o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos se combinan para formar grupos multicíclicos de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

Inhibidores de aspartilproteasa heterociclica CAMPO DE LA INVENCION

Esta divulgacion se refiere a inhibidores de aspartilproteasa heterociclica, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y su uso como inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas protozoicas.

ANTECEDENTES

Hasta la fecha se conocen ocho proteasas asparticas humanas de la familia A1 (similar a pepsina) : pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, napsina A, catepsina D en afecciones patologicas.

Se ha establecido bien el papel del sistema renina-angiotensina (RAS) en la regulacion de la tension arterial y electrolito en fluido (Oparil, S y col. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57) . El octapeptido angiotensina-II, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberacion de aldosterona adrenal, se proceso a partir del decapeptido precursor angiotensina-I, que a su vez se proceso a partir de angiotensinogeno por la enzima renina. Tambien se encontro que la angiotensina-II desempefaba funciones en el crecimiento celular de musculo liso vascular, inflamacion, generacion de especies de oxigeno reactivas y trombosis, influencia de aterogenesis y lesion vascular. Clinicamente, el beneficio de la interrupcion de la generacion de angiotensina-II mediante el antagonismo de la conversion de angiotensina-I es muy conocido y hay varios farmacos inhibidores de ACE en el mercado. Se espera que el bloqueo de la anterior conversion de angiotensinogeno en angiotensina-I, es decir, la inhibicion de la enzima renina, tenga efectos similares, pero no identicos. Como la renina es una aspartilproteasa cuyo unico sustrato natural es el angiotensinogeno, se cree que habria menos efectos adversos frecuentes para controlar la hipertension arterial y sintomas relacionados regulados por angiotensina-II mediante su inhibicion.

Otra proteasa, catepsina-D, participa en biogenesis lisosomica y eleccion de proteinas como diana, y tambien puede participar en el procesamiento y presentacion de antigeno de fragmentos de peptido. Se ha ligado a numerosas enfermedades que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de tejido conjuntivo, distrofia muscular y cancer de mama.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es mortal. La progresion de la enfermedad esta asociada a perdida gradual de la funcion cognitiva relacionada con memoria, razonamiento, orientacion y juicio. Los cambios de comportamiento que incluyen confusion, depresion y agresividad tambien se manifiestan a medida que progresa la enfermedad. Se cree que la disfuncion cognitiva y de comportamiento resulta de funcion neuronal alterada y perdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos para la EA actualmente disponibles son paliativos, y aunque mejoran los trastornos cognitivos y de comportamiento, no previenen la progresion de la enfermedad. Por tanto, hay una necesidad medica sin satisfacer para tratamiento de EA que detiene la progresion de la enfermedad.

Los distintivos patologicos de EA son la deposicion de placas º-amiloides (Aº) extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos de proteina tau anormalmente fosforilada. Los individuos con EA presentan depositos de Aº caracteristicos en regiones del cerebro conocidas por ser importantes para la memoria y cognicion. Se cree que Aº es el agente causante fundamental de la perdida de celulas neuronales y disfuncion que esta asociada con empeoramiento cognitivo y de comportamiento. Las placas amiloides consisten predominantemente en peptidos Aº compuestos de 40 - 42 residuos de aminoacidos, que se derivan del procesamiento de proteina precursora de amiloide (APP) . La APP se procesa por multiples actividades de proteasa distintas. Los peptidos Aº resultan de la escision de APP por º-secretasa en la posicion correspondiente al extremo N de Aº, y en el extremo C por actividad de ysecretasa. La APP tambien se escinde por actividad de a-secretasa produciendo el fragmento no amiloidogenico secretado conocido como APP soluble.

Se ha identificado una aspartilproteasa conocida como BACE-1 como actividad de º-secretasa responsable de la escision de APP en la posicion correspondiente al extremo N de peptidos Aº.

Las pruebas bioquimicas y geneticas acumuladas respaldan una funcion central de Aº en la etiologia de EA. Por ejemplo, se ha mostrado que Aº es toxico para celulas neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedor. Ademas, se conocen formas heredadas de EA de aparicion temprana en las que estan presentes mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Estas mutaciones potencian la produccion de Aº y se consideran causantes de EA.

Como los peptidos Aº se forman como resultado de actividad de º-secretasa, la inhibicion de BACE-1 debe inhibir la formacion de peptidos Aº. Asi, la inhibicion de BACE-1 es un enfoque terapeutico al tratamiento de EA y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas producidas por deposicion de placas de Aº .

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causante del sindrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Se ha demostrado clinicamente que compuestos tales como indinavir, ritonavir y saquinavir, que son inhibidores de la aspartilproteasa del VIH, producen reduccion de la carga viral. Como tales, se esperaria que los compuestos descritos en el presente documento fueran utiles para el tratamiento del SIDA. Tradicionalmente, una diana importante para los investigadores ha sido la proteasa del VIH-1, una aspartilproteasa relacionada con renina.

Ademas, el virus de la leucemia de linfocitos T humana tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que se ha asociado clinicamente a leucemia de linfocitos T del adulto que se ha asociado clinicamente a leucemia de linfocitos T del adulto y otras enfermedades cronicas. Al igual que otros retrovirus, HTLV-I requiere una aspartilproteasa para procesar proteinas precursoras virales que producen viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea una diana atractiva para el disefo de inhibidores. Moore y col. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, EE.UU., 16-19 de noviembre de 2003 (2003) , 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS.

Las plasmepsinas son enzimas aspartilproteasas esenciales del parasito de la malaria. Los compuestos para la inhibicion de aspartilproteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, estan en desarrollo para el tratamiento de malaria. Freire y col. documento WO 2002074719. Na Byoung-Kuk y col. Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Parasitology (junio de 2004) , 42 (2) 61-6. Codigo de revista: 9435800 Ademas, se han usado compuestos usados para las aspartilproteasas diana plasmepsinas (por ejemplo I, II, IV y HAP) , para destruir parasitos de la malaria, tratando asi pacientes asi aquejados. Ciertos compuestos tambien presentaron actividad inhibidora contra catepsina D.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente divulgacion se refiere a compuestos que tienen la formula estructural I

o un estereoisomero, tautomero, o sal farmaceuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que

W es un enlace, -C (=S) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (=O) -, -O-, -C (R6 (R7) -, -N (R5) - o -C (=N (R5) ) -;

Xes -O-, -N (R5) - o -C (R6 (R7) -; a condicion de que si X es -O-, U no sea -O-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (=O) - o -C (=NR5) -;

U es un enlace, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) -, -O-, -P (O) (OR15) -, -C (=NR5) -, - (C (R6 (R7) ) b-o -N (R5) -; en la que b es 1 o 2; a condicion de que si W es -S (O) -, -S (O) 2-, -O-, o -N (R5) -, U no sea -S (O) -, -S (O) 2-, -O- o -N (R5) -; a condicion de que si X es - N (R5) - y W es -S (O) -, -S (O) 2-, -O-o -N (R5) -, entonces U no sea un enlace;

R1, R2 y R5 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R11) (R12) , -S (O) N (R11) (R12) , S (O) 2N (R11) (R12) , -NO2, -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2, a condicion de que R1 y R5 no se seleccionen ambos de -NO2, N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

R3, R4, R6 y R7 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19)... [Seguir leyendo]

Si van a administrarse composiciones farmaceuticas separadas de un compuesto de formula I y un inhibidor de colinesterasa, pueden proporcionarse en un kit que comprende en un unico envase un recipiente que comprende un compuesto de formula I en un vehiculo farmaceuticamente aceptable y un recipiente separado que comprende un inhibidor de colinesterasa en un vehiculo farmaceuticamente aceptable, estando el compuesto de formula I y el inhibidor de colinesterasa presentes en cantidades de forma que la combinacion sea terapeuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinacion cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse a diferentes intervalos de tiempo o cuando estan en diferentes formas de dosificacion.

1. Un compuesto que tiene la formula estructural IB:

o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que

U es -C (R6) (R7) -;

R1 esta seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C (O) R8, C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R11) (R12) , -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -NO2 -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

R2 es H o alquilo;

R5 esta seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, C (O) N (R11) (R12) , -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -NO2 -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

a condicion de que R1 y R5 no se seleccionen ambos de -NO2 -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

R3 y R4 estan seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,

heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13) , -N (R11) C (O) OR9 y -C (=NOH) R8;

R6 y R7 estan seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19) , -SH,

CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13) , -N (R11) C (O) OR9 y -C (=NOH) R8;

o R3 y R4 o R6 y R7 junto con el carbono al que estan unidos se combinan para formar grupos multiciclicos de las siguientes formulas:

en las que M es -CH2-, S, -N (R19) - o O, A y B son independientemente arilo o heteroarilo y q es 0, 1 o 2 a condicion de que si q es 2, un M deba ser un atomo de carbono y si q es 2, M sea opcionalmente un doble enlace; y con la condicion de que si R3, R4, R6 y R7 forman dichos grupos multiciclicos

entonces los grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no puedan combinarse para formar dichos grupos multiciclicos;

R8 esta seleccionado independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R18, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) ,

- N (R15) C (O) N (R16) (R17) y -N (R15) C (O) OR16;

R9 esta seleccionado independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R10

esta seleccionado independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 10 heteroarilalquilo y -N (R15) (R16) ;

R11, R12 y R13 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R15) (R16) , -S (O) N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) y -CN;

R14

es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo,

alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , -SR15, S (O) N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) y N (R15) C (O) OR16;

R15, R16 y R17 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son en las que R23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5;

R18 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2 halogeno, heteroarilo, HO-alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, C (O) R19, -C (O) OH, -C (O) OR19, -C (O) NHR20, -C (O) NH2, -C (O) NH2-C (O) N (alquilo) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , 30 C (O) N (alquil) (heteroarilo) , -SR19, -S (O) 2R20, -S (O) NH2, -S (O) NH (alquilo) , -S (O) N (alquil) (alquilo) , -S (O) NH (arilo) , S (O) 2NH2, -S (O) 2NHR19, -S (O) 2NH (heterocicloalquilo) , -S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N (alquilo) 2, N (arilalquilo) 2, -N (arilalquil) - (heteroarilalquilo) , -NHC (O) R20, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (alquilo) , NHC (O) N (alquil) (alquilo) , -N (alquil) C (O) NH (alquilo) , -N (alquil) C (O) N (alquil) (alquilo) , -NHS (O) 2R20,

NHS (O) 2NH (alquilo) , -NHS (O) 2N (alquil) (alquilo) , -N (alquil) S (O) 2NH (alquilo) y -N (alquil) S (O) 2N (alquil) (alquilo) ;

o dos restos R18 sobre carbonos adyacentes pueden ligarse juntos para formar

R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;

R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , -SR15, -S (O) N (R15) (R16) , CH (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) ,

N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-R15; -CH2N (R15) (R16) , -N (R15) S (O) R16, N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16, -CH2-N (R15) C (O) OR16, -S (O) R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S (O) 2R15;

y donde que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, -CF3, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -alquil-C (O) OR15, C (O) N (R15) (R16) , -SR15, -S (O) N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) R16, N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) ,

N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16, -CH2-N (R15) C (O) OR16, -N3, =NOR15, -NO2 -S (O) R15 y -S (O) 2R15;

o dos restos R21 o dos restos R22 sobre carbonos adyacentes pueden ligarse juntos para formar

y si R21 o R22 estan seleccionados del grupo constituido por -C (=NOR15) R16, -N (R15) C (O) R16, -CH2N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16 y -CH2N (R15) C (O) OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden sustituirse con -C (O) - o -N (H) - y R15 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23;

R23 es 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CN, -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, -C (O) N (R24) (R25) , -SR24, S (O) N (R24) (R25) , -S (O) 2N (R24) (R25) , -C (=NOR24) R25, -P (O) (OR24) (OR25) , -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , N (R24) C (O) R25, -CH2-N (R24) C (O) R25, -N (R24) S (O) R25, -N (R24) S (O) 2R25' -CH2-N (R24) S (O) 2R25, N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (O) N (R25) (R26) , -N (R24) C (O) N (R25) (R26) , -CH2-N (R24) C (O) N (R25) (R26) , N (R24) C (O) OR25, -CH2-N (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 y -S (O) 2R24; y en los que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,

arilo, heteroarilo, halogeno, -CF3, -CN, -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, alquil-C (O) OR24, C (O) N (R24) (R25) , -SR24, S (O) N (R24) (R25) , -S (O) 2N (R24) (R25) , -C (=NOR24) R25, -P (O) (OR24) (OR25) , -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , N (R24) C (O) R25, -CH2-N (R24) C (O) R25, -N (R24) S (O) R25, -N (R24) S (O) 2R25, -CH2-N (R24) S (O) 2R25, N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (O) N (R25) (R26) , -N (R24) C (O) N (R25) (R26) , -CH2-N (R24) C (O) N (R25) (R26) , N (R24) C (O) OR25, -CH2-N (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 y -S (O) 2R24;

R24, R25 y R26 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,

R27

arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo;

R27 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo,

NO2, halogeno, -CF3, -CN, alquil-CN, -C (O) R28, -C (O) OH, -C (O) OR2a, -C (O) NHR29, -C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (alquil) (arilo) , -C (O) N (alquil) (heteroarilo) , -SR28, -S (O) 2R29, -S (O) NH2, -S (O) NH (alquilo) , S (O) N (alquil) (alquilo) , -S (O) NH (arilo) , -S (O) 2NH2, -S (O) 2NHR28, -S (O) 2NH (arilo) , -S (O) 2NH (heterocicloalquilo) , S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -Oheterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquil) (heteroarilalquilo) , -NHC (O) R29, -R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (alquilo) , -NHC (O) N (alquil) (alquilo) , N (alquil) C (O) N (alquil) (alquilo) , -NHS (O) 2R29 , -NHS (O) 2NH (alquilo) , -N (alquil) C (O) NH (alquilo) , -NHS (O) 2N (alquil) (alquilo) , --

(alquil) S (O) 2NH (alquilo) y -N (alquil) S (O) 2N (alquil) (alquilo) ;

R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y

a condicion de que ni R1 ni R5 sean -C (O) -alquil-azetidinona o alquilo di-sustituido con (-COOR15 o C (O) N (R15) (R16) ) y (-N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) o -N (R15) C (O) OR16) ;

a condicion de que R1 y R5 no sean -alquilaril-aril-SO2-N (R15) (R16) en la que R15 es H y R16 es heteroarilo; y

a condicion de que el compuesto no sea: (i) 4, 4-dimetil-2-amino-5- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-6-hidroxipirimidina; o (ii) 4, 4-dietil-2-amino-5- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-6-hidroxipirimidina.

2. Un compuesto de la reivindicacion 1 en el que R2 es H.

3. Un compuesto de la reivindicacion 1 en el que R3, R4, R6 y R7 estan seleccionados independientemente del grupo

constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13) , N (R11) C (O) OR9 y -C (=NOH) R8.

4. Un compuesto de la reivindicacion 1 en el que R3, R4, R6 y R7 estan seleccionados del grupo constituido por arilo,

heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo y cicloalquilalquilo.

5. Un compuesto de la reivindicacion 1 en el que

R3, R4, R6 y R7 son independientemente y R1 y R5 son independientemente H, CH3,

6. Un compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado del grupo constituido por:

7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicacion precedente y un vehiculo farmaceuticamente eficaz.

8. Un compuesto para su uso en un procedimiento para inhibir aspartilproteasa en un paciente, en donde el compuesto es un compuesto que tiene la formula estructural IB:

o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que

U es -C (R6) (R7) -;

R1 esta seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C (O) R8, 10 C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R11) (R12) , -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -NO2, -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

R2 esta seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R11) (R12) , S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -NO2, -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

R5 esta seleccionado de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo,

arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, C (O) N (R11) (R12) , -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -NO2, -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

a condicion de que R1 y R5 no se seleccionen ambos de -NO2, -N=C (R8) 2 y -N (R8) 2;

R3 y R4 estan seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19) , -SH,

CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13) , -N (R11) C (O) OR9 y -C (=NOH) R8;

R6 y R7 estan seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9, -C (O) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) ,

N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, -N (R11) C (O) N (R12) (R13) , -N (R11) C (O) OR9 y -C (=NOH) R8;

o R3 y R4 o R6 y R7 junto con el carbono al que estan unidos se combinan para formar grupos multiciclicos de las siguientes formulas:

en las que M es -CH2-, S, -N (R19) - o O, A y B son independientemente arilo o heteroarilo y q es 0, 1 o 2 a condicion de que si q es 2, un M deba ser un atomo de carbono y si q es 2, M sea opcionalmente un doble enlace; y con la condicion de que si R3, R4, R6 y R7 forman dichos grupos multiciclicos

entonces los grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no puedan combinarse para formar dichos grupos multiciclicos;

R8 esta seleccionado independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,

cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , N (R15) C (O) N (R16) (R17) y -N (R15) C (O) OR16;

R9 esta seleccionado independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R10

esta seleccionado independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N (R15) (R16) ;

R11, R12 y R13 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,

C (O) R8, -C (O) OR9, -S (O) R10, -S (O) 2R10, -C (O) N (R15) (R16) , -S (O) N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) y -CN;

R14

es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , -SR15, S (O) N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16,

N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) y N (R15) C (O) OR16;

R15, R16 y R17 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18

heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son en las que R23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 1 a 5;

R18 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, arilo,

arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halogeno, heteroarilo, HO-alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, C (O) R19, -C (O) OH, -C (O) OR19, -C (O) NHR20, -C (O) NH2, -C (O) NH2-C (O) N (alquilo) 2, -C (O) N (alquil) (arilo) , C (O) N (alquil) (heteroarilo) , -SR19, -S (O) 2R20, -S (O) NH2, -S (O) NH (alquilo) , -S (O) N (alquil) (alquilo) , -S (O) NH (arilo) , S (O) 2NH2, -S (O) 2NHR19, -S (O) 2NH (heterocicloalquilo) , -S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N (alquilo) 2,

N (arilalquilo) 2, -N (arilalquil) - (heteroarilalquilo) , -NHC (O) R20, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (alquilo) , NHC (O) N (alquil) (alquilo) , -N (alquil) C (O) NH (alquilo) , -N (alquil) C (O) N (alquil) (alquilo) , -NHS (O) 2R20, NHS (O) 2NH (alquilo) , -NHS (O) 2N (alquil) (alquilo) , -N (alquil) S (O) 2NH (alquilo) y -N (alquil) S (O) 2N (alquil) (alquilo) ;

o dos R18 restos sobre carbonos adyacentes pueden ligarse juntos para formar

R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;

R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -C (O) N (R15) (R16) , -SR15, -S (O) N (R15) (R16) , CH (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-R15; -CH2N (R15) (R16) , -N (R15) S (O) R16, N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16, -CH2-N (R15) C (O) OR16, -S (O) R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S (O) 2R15;

y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, -CF3, -CN, -OR15, -C (O) R15, -C (O) OR15, -alquil-C (O) OR15, C (O) N (R15) (R16) , -SR15, -S (O) N (R15) (R16) , -S (O) 2N (R15) (R16) , -C (=NOR15) R16, -P (O) (OR15) (OR16) , -N (R15) (R16) , -alquil-N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, -CH2-N (R15) C (O) R16, N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , -N (R15) S (O) N (R16) (R17) , N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16, -CH2-N (R15) C (O) OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S (O) R15 y -S (O) 2R15;

o dos restos R21 o dos R22 sobre carbonos adyacentes pueden ligarse juntos para formar

y si R21 o R22 estan seleccionados del grupo constituido por -C (=NOR15) R16, -N (R15) C (O) R16, -CH2N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -CH2-N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -CH2-N (R15) C (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) OR16 y -CH2N (R15) C (O) OR15, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden sustituirse con -C (O) - o -N (H) - y R15 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23;

R23 es 1 a 5 grupos independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CN, -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, -C (O) N (R24) (R25) , -SR24, S (O) N (R24) (R25) , -S (O) 2N (R24) (R25) , -C (=NOR24) R25, -P (O) (OR24) (OR25) , -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , N (R24) C (O) R25, -CH2-N (R24) C (O) R25, -N (R24) S (O) R25, -N (R24) S (O) 2R25, -CH2-N (R24) S (O) 2R25, N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (O) N (R25) (R26) , -N (R24) C (O) N (R25) (R26) , -CH2-N (R24) C (O) N (R25) (R26) , N (R24) C (O) OR25, -CH2-N (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 y -S (O) 2R24; y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, -CF3, -CN, -OR24, -C (O) R24, -C (O) OR24, alquil-C (O) OR24, C (O) N (R24) (R25) , -SR24, S (O) N (R24) (R25) , -S (O) 2N (R24) (R25) , -C (=NOR24) R25, -P (O) (OR24) (OR25) , -N (R24) (R25) , -alquil-N (R24) (R25) , N (R24) C (O) R25, -CH2-N (R24) C (O) R25, -N (R24) S (O) R25, -N (R24) S (O) 2R25, -CH2-N (R24) S (O) 2R25, N (R24) S (O) 2N (R25) (R26) , -N (R24) S (O) N (R25) (R26) , -N (R24) C (O) N (R25) (R26) , -CH2-N (R24) C (O) N (R25) (R26) , N (R24) C (O) OR25, -CH2-N (R24) C (O) OR25, -S (O) R24 y -S (O) 2R24;

R24, R25 y R26 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,

R27

arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27-heteroarilalquilo;

R27 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halogeno, -CF3, -CN, alquil-CN, -C (O) R28, -C (O) OH, -C (O) OR28, -C (O) NHR29, -C (O) N (alquilo) 2, C (O) N (alquil) (arilo) , -C (O) N (alquil) (heteroarilo) , -SR28, -S (O) 2R29, -S (O) NH2, -S (O) NH (alquilo) , S (O) N (alquil) (alquilo) , -S (O) NH (arilo) , -S (O) 2NH2, -S (O) 2NHR28, -S (O) 2NH (arilo) , -S (O) 2NH (heterocicloalquilo) ,

S (O) 2N (alquilo) 2, -S (O) 2N (alquil) (arilo) , -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -Oheterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N (alquilo) 2, -N (arilalquilo) 2, -N (arilalquil) (heteroarilalquilo) , -NHC (O) R29, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH (alquilo) , -NHC (O) N (alquil) (alquilo) , -N (alquil) C (O) NH (alquilo) , N (alquil) C (O) N (alquil) (alquilo) , -NHS (O) 2R29, -NHS (O) 2NH (alquilo) , -NHS (O) 2N (alquil) (alquilo) , (alquil) S (O) 2NH (alquilo) y -N (alquil) S (O) 2N (alquil) (alquilo) ;

R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y

R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

a condicion de que ni R1 ni R5 sean -C (O) -alquil-azetidinona o alquilo di-sustituido con (-COOR15 o C (O) N (R15) (R16) ) y (-N (R15) (R16) , -N (R15) C (O) R16, -N (R15) S (O) R16, -N (R15) S (O) 2R16, -N (R15) S (O) 2N (R16) (R17) , N (R15) S (O) N (R16) (R17) , -N (R15) C (O) N (R16) (R17) o -N (R15) C (O) OR16) ; y

a condicion de que R1 y R5 no sean -alquilaril-aril-SO2-N (R15) (R16) en la que R15 es H y R16 es heteroarilo.

9. El compuesto para su uso de la reivindicacion 8, en el que R2 es H.

10. El compuesto para su uso de la reivindicacion 8, en el que R3, R4, R6 y R7 estan seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halogeno, -CH2-O-Si (R9) (R10) (R19) , -SH, -CN, -OR9, -C (O) R8, -C (O) OR9,

C (O) N (R11) (R12) , -SR19, -S (O) N (R11) (R12) , -S (O) 2N (R11) (R12) , -N (R11) (R12) , -N (R11) C (O) R8, -N (R11) S (O) R10, N (R11) C (O) N (R12) (R13) , -N (R11) C (O) OR9 y -C (=NOH) R8.

11. El compuesto para su uso de la reivindicacion 8, en el que R3, R4, R6 y R7 estan seleccionados del grupo constituido por arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilo y cicloalquilalquilo.

12. El compuesto para su uso de la reivindicacion 8, en donde

R3, R4, R6 y R7 son independientemente y R1 y R5 son independientemente H, CH3,

13. El compuesto para su uso de la reivindicacion 8, en donde el compuesto esta seleccionado del grupo constituido por:

14. Un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad cardiovascular, una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa en un paciente, o para su uso en un procedimiento para inhibir virus de la inmunodeficiencia humana, una plasmepsina, catepsina D o una enzima protozoica en un paciente, en donde el compuesto es un compuesto que tiene la formula estructural IB como se define en una cualquiera de las

reivindicaciones 8 a 13, o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos.

15. El compuesto para su uso de la reivindicacion 14, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

16. El compuesto para su uso de la reivindicacion 15, en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

17. El compuesto para su uso de la reivindicacion 15, en donde el compuesto se administra en combinacion con un inhibidor de colinesterasa.

18. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene la formula estructural IB como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos; y un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarinicos en un vehiculo farmaceuticamente eficaz.

19. Uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para inhibir aspartilproteasa en un paciente, en el que el compuesto es un compuesto que tiene la formula estructural IB como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos.

20. Uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para: tratar una enfermedad cardiovascular, una

enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa en un paciente; o inhibir virus de la inmunodeficiencia humana, una plasmepsina, catepsina D o una enzima protozoica en un paciente; en el que el compuesto es un compuesto que tiene la formula estructural IB como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o un estereoisomero, tautomero, o sal o solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos.