Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias.

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento deenfermedades autoinmunitarias mediadas por TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa) y/o IL-12 (interleucina 12),

enel que el compuesto es un compuesto de fórmula **Fórmula**

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una formaestereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que

Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di(alquilC1-6)amino, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo,piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo;alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S(≥O)2-; mono o di(alquil C1-6)amino-S(≥O)2 o -C(≥N-Rx)NRyRz;Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o -S(≥O)2-NH2;

Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;

Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tressustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono odi(alquil C1-6)amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6;alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6;polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4)-S(≥O)n- o R1HN-S(≥O)n-.

Derivados de tiazolilo 2-amino-4, 5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias La presente invención se refiere a derivados de tiazolilo 2-amino-4, 5-trisustituidos que tienen propiedades de inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias, particularmente propiedades de inhibición de TNF-α y/o IL

12. La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de derivados de tiazolilo 2-amino-4, 5-trisustituidos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediadas por

TNF-α y/o IL-12, especialmente IL-12.

El documento WO 99/64418 describe aril-piridil-tiazoles como inhibidores de TNF-α.

El documento WO 02/34748 se refiere a derivados de imidazopiridilo como agentes antitumorales.

El documento EP 154.190 se refiere a derivados de piridona que tienen actividad en el campo de problemas cardiacos, hipertensión y úlcera; el documento EP 790.057 se refiere a derivados de 2-aminotiazol antibacterianos o bactericidas; el documento US 3.933.838 se refiere a ariltiazoles que tienen actividad antiinflamatoria, Dridi et al., Synthetic Communications (1998) , 28 (1) , 167-174, describen aminotiazoles como precursores para antibióticos y

bactericidas; Nagatomi et al., Arzneim. Forsch. (1998) , 34 (5) , 599-603 describen derivados de tiazol antiinflamatorios.

Los compuestos de la presente invención pueden distinguirse de la técnica anterior debido a su estructura, actividad farmacológica o potencia. 25 La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediadas por TNF-α y/o IL-12, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula Z s

NH Q

- (I')

N

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di (alquil C1-6) amino, aminocarbonilo, mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo,

piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S (=O) 2-; mono o di (alquil C1-6) amino-S (=O) 2; o -C (=N-Rx) NRyRz;

Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S (=O) 2-NH2; 45 Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;

Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6;

alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4) -S (=O) n- o R1HN-S (=O) n-;

o 60 Q es un radical de fórmula en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;

q es un número entero con un valor de 1 a 4; B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4; r es un número entero con un valor de 1 a 3;

n es un número entero con un valor de 1 ó 2; R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula

R2a

NA (a-1)

siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1) ; y

siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6;

L es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH-; -C (=N-Rx) NRyRz; o L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo;

mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH- o -C (=N-Rx) NRyRz;

Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4,

amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH- o mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-;

arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente 45 de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di (alquil C1-6) amino.

La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula Z s

NH Q-

(I)

N

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,

amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di (alquil C1-6) amino, aminocarbonilo, mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S (=O) 2-; mono o di (alquil C1-6) amino-S (=O) 2 o -C (=N-Rx) NRyRz;

Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S (=O) 2-NH2;

Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;

Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6

sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4) -S (=O) n- o R1HN-S (=O) n-;

o Q es un radical de fórmula en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediadas por TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) y/o IL-12 (interleucina 12) , en 5 el que el compuesto es un compuesto de fórmula Z s

-

NH Q

(I')

N

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma 10 estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,

amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di (alquil C1-6) amino, aminocarbonilo, mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S (=O) 2-; mono o di (alquil C1-6) amino-S (=O) 2 o -C (=N-Rx) NRyRz;

Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S (=O) 2-NH2;

Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;

Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6

sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4) -S (=O) n- o R1HN-S (=O) n-;

o 35 Q es un radical de fórmula en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;

q es un número entero con un valor de 1 a 4;

B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4;

r es un número entero con un valor de 1 a 3;

n es un número entero con un valor de 1 ó 2; 50 R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula R2aNA (a-1)

siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1) ; y

siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6;

L es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH-; -C (=N-Rx) NRyRz; o L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6)

C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH- o -C (=N-Rx) NRyRz;

Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH- o mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-;

arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di (alquil C1-6) amino.

2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; (alquil C1-4) -S (=O) n- o R1HN-S (=O) n-; o Q es un radical de fórmula 40

y en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di (alquil C1-6) amino, aminocarbonilo, mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo 45 C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S (=O) 2-; mono o di (alquil C16) amino-S (=O) 2 o -C (=N-Rx) NRyRz.

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente 50 saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C16) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo;

mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH- o -C (=N-Rx) NRyRz.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 3, en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con amino; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; 4-piperidinilaminometilo; 1-metil-4-piperidinilaminometilo.

5. Compuesto que tiene la fórmula

Z s

NH Q-

(I)

N

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano,

amino, amino sustituido con piperidinilo, amino sustituido con piperidinilo sustituido con alquilo C1-4, mono o di (alquil C1-6) amino, aminocarbonilo, mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S (=O) 2-; mono o di (alquil C1-6) amino-S (=O) 2 o -C (=N-Rx) NRyRz;

Rx es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, nitro o –S (=O) 2-NH2;

Ry es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

Rz es hidrógeno o alquilo C1-6;

Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6

sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino, mono o di (alquil C1-4) amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; Het; (alquil C1-4) -S (=O) n- o R1HN-S (=O) n-;

o 30 Q es un radical de fórmula en las que X e Y son cada uno independientemente O, NR3, CH2 o S, siendo R3 hidrógeno o alquilo C1-4;

q es un número entero con un valor de 1 a 4;

B es O o NR4 siendo R4 hidrógeno o alquilo C1-4;

r es un número entero con un valor de 1 a 3;

n es un número entero con un valor de 1 ó 2; 45 R1 representa hidrógeno o un radical de fórmula R2aNA (a-1) siendo A O, S o un radical bivalente de fórmula –CR2a=N- estando CR2a unido a N de fórmula (a-1) ; y siendo R2a hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; L es 3-halofenilo o 3-cianofenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo; hidroxilo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino;

alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C16) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH-; -C (=N-Rx) NRyRz; o L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4,

amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH- o -C (=N-Rx) NRyRz;

Het es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; hidroxilo; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6)

C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH- o mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-;

arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, amino o mono o di (alquil C1-6) amino;

siempre que cuando el heterociclo aromático bicíclico en la definición de L representa imidazopiridilo, entonces dicho imidazopiridilo no está sustituido.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Q es cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,

piridazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o imidazopiridilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de halo; hidroxilo; ciano; carboxilo; azido; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilcarbonilamino C1-6; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino o mono o di (alquil C14) amino; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; arilalquiloxilo C1-6; ariloxilo;

polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; polihaloalquilcarbonilo C1-6; (alquil C1-4) -S (=O) n- o R1HN-S (=O) n-; o Q es un radical de fórmula y en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mono o di (alquil C1-6) amino, aminocarbonilo, mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxilo C1-6, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; polihaloalquilo C1-4; ciano; amino; mono o di (alquil C1-6) aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; amino-S (=O) 2-; mono o di (alquil C1

6) amino-S (=O) 2 o -C (=N-Rx) NRyRz.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros monocíclico o un heterociclo aromático o parcialmente saturado bicíclico en el que cada uno de dichos sistemas de anillos puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada 50 sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C16; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C16) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH- o -C (=N-Rx) NRyRz.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que L es un heterociclo aromático o parcialmente saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; mercapto; amino; ciano; carboxilo; mono o di (alquil C1-6) amino; alquilo C16; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxilo C1-6; aminocarbonilo; mono o di (alquil C16) aminocarbonilo; (alquil C1-6) -C (=O) -NH-; (alquiloxi C1-6) -C (=O) -NH-; H2N-C (=O) -NH-; mono o di (alquil C1-4) amino-C (=O) -NH-; Het-NH- o -C (=N-Rx) NRyRz.

9. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Q es benzotiazolilo; piridilo sustituido con halo o alquilo C1-6; fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxilo, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, 1-metil-2-imidazolilo; Z es halo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-6, amino,

mono o di (alquil C1-6) amino, piperidinilamino, 1-metil-4-piperidinilamino o morfolinilo; L es piridilo; piridilo sustituido con amino; 3-halofenilo; imidazopiridilo; imidazotiazolilo; pirimidinilo; furanilo.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, 8 ó 9, en el que Z es halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6

sustituido con amino; alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; 4-piperidinilaminometilo; 1-metil-4-piperidinilaminometilo. 15

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que L es 3-piridilo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, para su uso como medicamento.

13. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.

14. Procedimiento de preparación de una composición según la reivindicación 13, caracterizado porque un portador

farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto 25 según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.

15. Procedimiento de preparación de un compuesto según reivindicación 5 caracterizado por

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un agente de introducción de halo de fórmula halo-R 30 (III) en la que R representa el resto del agente de introducción de halo, en presencia de un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada hal

s

s NH Q

halo R - N

NH Q - N

(III) (I-a) (II)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5;

b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de introducción de fluoro adecuado y en presencia de un disolvente adecuado,

L s Selectfluor

s

Q

NH Q

H2N

w, NH

- N

(V)

(IV) (I-a-1)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando W1 un grupo saliente adecuado;

c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XX) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia 45 de un disolvente adecuado

L s s Q

NH QH2N

w, NH 0

N

-

(V)

(XX) (I-a-1)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando W1 un grupo saliente adecuado;

d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de introducción de halo adecuado y un disolvente adecuado,

s Za s

Q

NH Q

H2N

NH

Za -N

(V)

(I-b)

(VI) 10 definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando Za alquiloxicarbonilo C1-6 o alquilcarbonilo C1-6;

e) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado w2 s Zb

s

L

Q

NH QH2N

NH -N 0

Zb

(V)

(I-c)

(VII)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5, representando Zb alquilo C1-6 o ciano, y representando W2 un grupo saliente adecuado;

f) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII’) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de Br2 y un disolvente adecuado s Zb

Na s

L CH

Q

NH QH2N

Zb NH -N 0

(V)

(I-c)

(VII') 25 definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando Zb alquilo C1-6 o ciano; g) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un producto intermedio de fórmula (IX) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado Z alquil C, 6 wr alquil C, 6

s

s NH Q

NH Q

H Z

N - N

(I-d) (IX) (VIII)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5, representando Zc-alquilo C1-6 alquilo C1-6 sustituido con amino, mono o di (alquil C1-6) amino, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y representando W3 un grupo saliente adecuado;

h) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un producto intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de H2, un catalizador adecuado y un disolvente adecuado 0 s

s Z

H NH Q

NH Q

H Z

N

-N

(I-e) (XVIII) (XVII)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando Zd piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo;

i) desproteger un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de un ácido adecuado p

H

N

N

NH

NH

alquil C, 6

alquil C, 6 s

s NH Q

NH Q -N - N

(I-f) (XIX)

definiéndose L y Q según la reivindicación 5 y representando P un grupo protector adecuado;

y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y

adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias o formas de N-óxido del mismo.

16. Producto que contiene (a) un compuesto según la reivindicación 5, y (b) otro compuesto inmunosupresor, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.