Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa.

Compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

las formas de N-óxido,

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamenteisoméricas del mismo, en la que:

n es 0 ó 1 y cuando n es 0, entonces se entiende como un enlace directo;

p es 0 ó 1 siempre que cuando p es 0, entonces n es 0, -(CH2)n-(NR3)p- es un enlace directo e Y es N;cada X es independientemente N o CH;

cada Y es independientemente O, N, NH, CH o CH2 y cuando Y es N o CH, entonces el sustituyente se une al átomoY de la estructura de anillos;

R' es hidroxilo o un radical de fórmula (a-1)**Fórmula**

en la que R4 es hidroxilo o -NH2; R5 es hidrógeno, tienilo, furanilo o fenilo y cada tienilo, furanilo o fenilo puede estarsustituido opcionalmente con halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, fenilo, alquilo C1-6, (dialquil C1-6)amino,alquiloxilo C1-6, fenil-alquiloxilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo C1-6,polihalo-alquiloxilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6,aminosulfonilo, aminosulfonil-alquilo C1-6, isoxazolilo, aminocarbonilo, fenil-alquenilo C2-6, fenil-alquinilo C3-6 opiridinil-alquinilo C3-6; R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -NH2, nitro, furanilo, halógeno,alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, trifluorometilo, tienilo, fenilo, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6 o -CºCCH2-R9; en la que R9 30 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, amino o alquiloxilo C1-6;

R2 es CH2OH, CH2CH(OH)-CH2OH, CH2OCH3 o CH2OCH2CH3;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; y

Z es un radical de fórmula:**Fórmula**

en la que R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o fenilsulfonilo; y R11 es hidrógeno, hidroxilo, amino,halógeno, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, ciano, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6,alquiloxilo C1-6 o mono- o di(alquil C1-6)amino.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/050379.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: VAN BRANDT,SVEN FRANCISCUS ANNA, ROUX,BRUNO, ANGIBAUD,PATRICK,RENE, MARCONNET-DECRANE,LAURENCE FRANÇOISE BERNADETTE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/506 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D239/42 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa.

Fragmento de la descripción:

Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática de inhibición de histona desacetilasa (HDAC) . Se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, así como a los compuestos para su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como medicina, por ejemplo, como medicina para inhibir estados proliferativos, tales como cáncer y psoriasis.

Se conocen las histonas nucleares como componentes integrales y dinámicos de la maquinaria responsable de regular la transcripción génica y otros procesos basados en moldes de ADN tales como replicación, reparación, recombinación y segregación cromosómica. Son el objeto de modificaciones postraduccionales incluyendo acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación y ribosilación de ADP.

La (s) histona desacetilasa (s) , denominadas en el presente documento “HDAC”, son enzimas que catalizan la eliminación de la modificación con acetilo en residuos de lisina de proteínas, incluyendo las histonas nucleosómicas centrales H2A, H2B, H3 y H4. Junto con la (s) histona acetiltransferasa (s) , denominadas en el presente documento “HAT”, las HDAC regulan el nivel de acetilación de las histonas. El equilibrio de acetilación de las histonas nucleosómicas desempeña un papel importante en la transcripción de muchos genes. La hipoacetilación de las histonas está asociada con una estructura de cromatina condensada que da como resultado la represión de la transcripción génica, mientras que las histonas acetiladas están asociadas con una estructura de cromatina más abierta y la activación de la transcripción.

Se han descrito once HDAC relacionadas estructuralmente y se catalogan en dos clases. Las HDAC de clase I

consisten en las HDAC 1, 2, 3, 8 y 11 mientras que las HDAC de clase II consisten en las HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10. Los miembros de una tercera clase de HDAC no están relacionados estructuralmente con las HDAC de clase I y clase II. Las HDAC de clase I/II actúan mediante mecanismos dependientes de zinc, mientras que las HDAC de clase III son dependientes de NAD.

Además de las histonas, otras proteínas también han sido el sustrato para la acetilación, en particular factores de transcripción tales como p53, GATA-1 y E2F; receptores nucleares tales como el receptor de glucocorticoides, los receptores tiroideos, los receptores de estrógenos; y proteínas reguladoras del ciclo celular tales como pRb. La acetilación de proteínas se ha vinculado con la estabilización de la proteína, tal como la estabilización de p53, el reclutamiento de cofactores y el aumento de la unión a ADN. p53 es un supresor tumoral que puede inducir la detención del ciclo celular o apoptosis en respuesta a una variedad de señales de estrés, tales como daño del ADN. La principal diana para la detención del ciclo celular inducida por p53 parece ser el gen p21. Junto a su activación por p53, p21 se ha identificado en virtud de su asociación con ciclina/complejos de cinasas dependientes de ciclina que da como resultado la detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como en la G2, su regulación por incremento durante la senescencia, y su interacción con el antígeno nuclear de células en proliferación.

El estudio de inhibidores de las HDAC indica que desempeñan un papel importante en la detención del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y la reversión de fenotipos transformados.

El inhibidor tricostatina A (TSA) , por ejemplo, provoca la detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como en la 45 G2, revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares, e induce la diferenciación de células de leucemia de Friend y otros. Se ha notificado que TSA (y ácido suberoilanilido-hidroxámico, SAHA) inhibe el crecimiento celular, induce diferenciación terminal, e impide la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188193, 1999) .

También se ha notificado que la tricostatina A es útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosis hepática y cirrosis hepática. (Geerts et al., solicitud de patente europea EP 0827742, publicada el 11 de marzo de 1998) .

El farmacóforo para los inhibidores de HDAC consiste en un dominio de unión a metales, que interacciona con el sitio activo que contiene zinc de las HDAC, un dominio de ligador y un dominio de reconocimiento de superficie o 55 región de ocupación de extremos, que interacciona con residuos en el borde del sitio activo.

También se ha notificado que los inhibidores de las HDAC inducen la expresión génica de p21. La activación transcripcional del gen p21 por estos inhibidores se promueve mediante la remodelación de la cromatina, tras la acetilación de las histonas H3 y H4 en la región promotora de p21. Esta activación de p21 se produce de modo 60 dependiente de p53 y, por tanto, los inhibidores de HDAC son operativos en células con genes p53 mutados, un distintivo de numerosos tumores.

Además, los inhibidores de HDAC pueden tener actividades indirectas tales como aumento de la respuesta inmunitaria del huésped e inhibición de la angiogénesis tumoral y, por tanto, puede suprimir el crecimiento de 65 tumores primarios e impedir la metástasis (Mai et al., Medicinal Research Reviews, 25: 261-309, 2005) .

En vista de lo anterior, los inhibidores de HDAC pueden tener un gran potencial en el tratamiento de enfermedades o estados proliferativos celulares, incluyendo tumores con genes p53 mutados.

La solicitud de patente EP 1472216 publicada el 14 de agosto de 2003 da a conocer hidroxamatos bicíclicos como 5 inhibidores de histona desacetilasa.

Las solicitudes de patente EP 1485099, EP 1485348, EP 1485353, EP 1485354, EP 1485364, EP 1485365, EP 1485370, EP 1485378, publicadas el 18 de septiembre de 2003, entre otros, dan a conocer ácidos piperazinilpirimidinilhidroxámicos sustituidos como inhibidores de histona desacetilasa, además el documento EP 1485365 da a conocer R306465.

La solicitud de patente EP 1492534 publicada el 9 de octubre de 2003, da a conocer compuestos de ácido carbámico que comprenden una unión piperazina, como inhibidores de HDAC.

La solicitud de patente EP 1495002 publicada el 23 de octubre de 2003, da a conocer compuestos de piperazinilfenilbenzamida sustituidos, como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 03/092686 publicada el 13 de noviembre de 2003, da a conocer benzamidas como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 04/009536 publicada el 29 de enero de 2004, da a conocer derivados que contienen un grupo de unión de alquilo entre el grupo arilo y el hidroxamato, como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1525199 publicada el 12 de febrero de 2004, da a conocer hidroxamatos bicíclicos 25 sustituidos con (hetero) arilalquenilo, como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1572626 publicada el 24 de junio de 2004, da a conocer derivados de (2-aminofenil) amida de ácidos arilen-carboxílicos como agentes farmacológicos.

La solicitud de patente EP 1581484 publicada el 29 de julio de 2004, da a conocer derivados de derivados de Nhidroxi-benzamida con actividad antiinflamatoria y antitumoral.

La solicitud de patente EP 1585735 publicada el 29 de julio de 2004, da a conocer derivados de aril-hidroxamato sustituidos como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1592667 publicada el 19 de agosto de 2004, da a conocer derivados de Ofenilendiaminas mono-aciladas como agentes farmacológicos.

La solicitud de patente EP 1590340 publicada el 19 de agosto de 2004, da a conocer derivados de diaminofenileno como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1592665 publicada el 26 de agosto de 2004, da a conocer derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 04/072047 publicada el 26 de agosto de 2004, da a conocer indoles, bencimidazoles y naftimidazoles como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1608628 publicada el 30 de septiembre de 2004, da a conocer hidroxamatos unidos a sistemas de anillos heterocíclicos no aromáticos como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1613622 publicada el 14 de octubre de 2004, da a conocer derivados de oxima como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente EP 1611088 publicada el 28 de octubre de 2004, da a conocer derivados de hidroxamato 55 como inhibidores de histona desacetilasa.

La solicitud de patente WO 05/028447... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I) ,

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que:

n es 0 ó 1 y cuando n es 0, entonces se entiende como un enlace directo;

p es 0 ó 1 siempre que cuando p es 0, entonces n es 0, - (CH2) n- (NR3) p- es un enlace directo e Y es N;

cada X es independientemente N o CH;

cada Y es independientemente O, N, NH, CH o CH2 y cuando Y es N o CH, entonces el sustituyente se une al átomo Y de la estructura de anillos;

R’ es hidroxilo o un radical de fórmula (a-1) 20

en la que R4 es hidroxilo o -NH2; R5 es hidrógeno, tienilo, furanilo o fenilo y cada tienilo, furanilo o fenilo puede estar

sustituido opcionalmente con halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxilo, fenilo, alquilo C1-6, (dialquil C1-6) amino, 25 alquiloxilo C1-6, fenil-alquiloxilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo C1-6,

polihalo-alquiloxilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6,

aminosulfonilo, aminosulfonil-alquilo C1-6, isoxazolilo, aminocarbonilo, fenil-alquenilo C2-6, fenil-alquinilo C3-6 o piridinil-alquinilo C3-6; R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -NH2, nitro, furanilo, halógeno,

alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, trifluorometilo, tienilo, fenilo, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6 o -C≡C30 CH2-R9; en la que R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, amino o alquiloxilo C1-6;

R2 es CH2OH, CH2CH (OH) -CH2OH, CH2OCH3 o CH2OCH2CH3;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; y 35

Z es un radical de fórmula: en la que R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o fenilsulfonilo; y R11 es hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, ciano, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquiloxilo C1-6 o mono- o di (alquil C1-6) amino.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada X es N; cada Y es N o CH; R1 es hidroxilo; R2 es CH2OH o CH2CH (OH) -CH2OH, R3 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10 es hidrógeno o fenilsulfonilo; y R11 es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1 y 2, en el que cada X es N; cada Y es N; R1 es hidroxilo; R2 es CH2OH; R3 10 es hidrógeno; Z es un radical de fórmula (b-3) o (b-6) ; y R11 es hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 y 3, en el que dicho compuesto es el compuesto n.º 1 y el compuesto n.º

2.

5. Composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 a 4.

6. Proceso de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que se mezclan de 20 manera íntima los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto según la reivindicación 1 a 4.

0, 9 C2HF3O2.1, 14 H2O; Compuesto n.º 1 0, 86 C2HF3O2 0, 74 H2O; Compuesto n.º 2

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicina.

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para 25 el tratamiento de enfermedades proliferativas.

9. Combinación de un agente anticancerígeno y un inhibidor de HDAC según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 30 10. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado que produce un ácido hidroxámico de fórmula (I) , en el que R1 es hidroxilo, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a)

b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) en el que M representa hidrógeno o sodio o litio o un catión de metal alcalino, con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de reactivos apropiados y en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de fórmula (I) , en el que R1 es un radical de fórmula (a-1) y

R4 es -NH2, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-b) , c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de fórmula (I-b) , o d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) , en el que TBDMS significa terc-butil (dimetil) silanilo, con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de fórmula (I) , en el que 10 R1 es un radical de fórmula (a-1) y R4 es hidroxilo, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-c) .

11. Compuesto de fórmula (A) , en el que Q es alquiloxicarbonilo C1-2, hidroxicarbonilo o tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo y n, p, X, Y, Z, R2 y R3 son tal como se definieron para la fórmula (I) , y las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.

12. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 11, caracterizado por

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) para formar 25 un compuesto de fórmula (A) en el que Q es tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo, representado por la fórmula (II) :

b) hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (VIII) en una única etapa, con 1, 4-dioxano-2, 5-diol y el ácido borónico apropiado de fórmula (IX) , para formar un compuesto de fórmula (II) , en el que R2 es -CH2OH y n y p son ambos 0 e Y es N, denominado en el presente documento un compuesto de fórmula (II-a) ,

c) hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (VIII) en una única etapa, con el producto intermedio de fórmula (XI) y el ácido borónico apropiado de fórmula (IX) , para formar un compuesto de fórmula (II) , en el que R2 es –CH2OH-CH2OH y n y p son ambos 0 e Y es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (IIb)

d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con una disolución ácida o básica apropiada para formar un compuesto de fórmula (A) en el que Q es hidroxicarbonilo, representado por la fórmula (VI) ,

e) hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (XII) en una única etapa, con 1, 4-dioxano-2, 5-diol y el ácido borónico apropiado de fórmula (IX) , para formar un compuesto de fórmula (A) en el que Q es alquiloxicarbonilo C1-2, R2 es -CH2OH y n y p son ambos 0 e Y es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (XVIIa) , o f) hacer reaccionar el producto intermedio de fórmula (XII) en una única etapa, con el producto intermedio de fórmula (XI) y el ácido borónico apropiado de fórmula (IX) , para formar un compuesto de fórmula (A) , en el que Q es alquiloxicarbonilo C1-2, R2 es –CH2OH-CH2OH y n y p son ambos 0 e Y es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (XVII-b)


 

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