Derivados de hidroxibenzamida y sus usos como inhibidores de la Hsp90.

Un compuesto de la Fórmula (VI):**Fórmula**

o una sal, solvato,

tautómero o N-óxido del mismo; en donde el grupo bicíclico:**Fórmula**

es seleccionado de las estructuras C1, C5 y C6:**Fórmula**

en donde n es 0, 1, 2 ó 3;**Fórmula**

R1 y R2a son ambos hidroxi;R3 es seleccionado de isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, 1,2-dimetilalilo, 1,2-dimetilpropilo y ciclopropilo;R4a es seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro y metoxi; R8 es seleccionado de hidrógeno y flúor; y

R10 es seleccionado de:

halógeno;

hidroxi;

trifluorometilo;

ciano;

nitro;

carboxi;

amino;

mono- o di-C1-4 hidrocarbilamino;

grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares; y

un grupo Ra-Rb; en donde:

Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y

Rb es seleccionado de hidrógeno; grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembrosanulares; y C1-12 hidrocarbilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados dehidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-C1-8 hidrocarbilamino no aromático, ygrupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares y en donde uno o másátomos de carbono del grupo C1-12 hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, SO,SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;

Rc es seleccionado de Rb, hidrógeno y C1-4 hidrocarbilo; y

X1 es O, S o NRc y X2 es ≥O, ≥S o ≥NRc.

Derivados de hidroxibenzamida y sus usos como inhibidores de la Hsp90

Esta invención se relaciona con compuestos que inhiben o modulan la actividad de la proteína de choque térmico Hsp90, con el uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de afecciones o estados de enfermedad mediados por Hsp90, y con nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora o de modulación de Hsp90. Además se proporcionan composiciones de productos farmacéuticos que contienen los compuestos y nuevos productos químicos intermedios.

Antecedentes de la invención En respuesta al estrés celular que incluye calor, toxinas, radiación, infección, inflamación, y oxidantes, todas las células producen un conjunto común de proteínas de choque térmico (Hsps) (Macario & de Macario 2000) . La mayoría de las proteínas de choque térmico actúan como chaperonas moleculares. Las chaperonas unen y estabilizan las proteínas en etapas intermedias de plegado y permiten que las proteínas se plieguen a sus estados funcionales. La Hsp90 es la Hsp citosólica más abundante en condiciones normales. Existen dos isoformas humanas de Hsp90, una forma mayor Hsp90a y forma menor Hsp90º. La Hsp90 une proteínas en una etapa tardía de plegado y se distingue de otras Hsps en la que la mayoría de sus sustratos de proteínas se involucran en la transducción de la señal. La Hsp90 tiene un sitio de unión del ATP distinto, incluyendo un pliegue Bergerat característico de la girasa bacteriana, topoisomerasas e histidina quinasas. Se ha demostrado que se hidroliza el ATP unido en el bolsillo N–terminal de la Hsp90. Esta actividad ATPasa resulta en un cambio conformacional en la Hsp90 que se necesita para permitir cambios conformacionales en la proteína del cliente.

Un dominio de dimerización y un segundo sitio de unión del ATP, que pueden regular la actividad ATPasa, se encuentra cerca del c–terminal de Hsp90. La dimerización de la HSP90 parece ser crítica para la hidrólisis de ATP. La activación de la Hsp90 se regula además a través de interacciones con una variedad de otras proteínas chaperonas y pueden aislarse en el complejo con otras chaperonas que incluyen Hsp70, Hip, Hop, p23, y p50cdc37. Muchas otras proteínas co–chaperonas han demostrado además unir la HSP90. Un modelo simplificado ha surgido en el que la unión de ATP al bolsillo amino terminal altera la conformación de la Hsp90 para permitir la asociación con un complejo multichaperona. Primero, la proteína cliente está unida a un complejo Hsp70/Hsp40. Este complejo se asocia después con la Hsp90 a través de Hop. Cuando ADP se sustituye por ATP, se altera la conformación de Hsp90, se liberan Hop y Hsp70 y un conjunto diferente de co–chaperonas se recluta incluyendo p50cdc37 y p23.La hidrólisis de ATP resulta en la liberación de estas co–chaperonas y la proteína cliente del complejo maduro. Los antibióticos ansamicina herbimicina, geldanamicina (GA) y 17–alilamino–17–desmetoxigeldanamicina (17–AAG) son inhibidores del sitio de unión del ATP que bloquean la unión de ATP y previenen la conversión al complejo maduro (Grenert y otros, 1997. J Biol Chem., 272:23834–23850) .

A pesar de que la Hsp90 se expresa ubicuamente, GA tiene una afinidad de unión superior para Hsp90 derivada de tumor contra las líneas celulares normales (Kamal y otros, Nature 2003; 425: 407–410) . GA muestra además actividad citotóxica más potente en las células tumorales y es secuestrada a concentraciones superiores dentro de los tumores en modelos de xenoinjertos en ratón. (Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865–3873) . Además, la actividad ATP–asa de la Hsp90 es elevada en las células cancerosas y es una indicación del nivel aumentado de estrés en estas células. Se ha reportado además que la amplificación génica de Hsp90 ocurre en las etapas más avanzadas del cáncer (Jolly y Morimoto JNCI Vol. 92, núm. 19, 1564–1572, 2000) .

La inestabilidad genética aumentada asociada con el fenotipo del cáncer conduce a un aumento en la producción de proteínas no nativas o mutantes. La vía ubiquitina sirve además para proteger a la célula de proteínas no nativas o mal plegadas, dirigiendo estas proteínas a la degradación proteasomal. Las proteínas mutantes son no nativas por su naturaleza, y por lo tanto tienen el potencial para mostrar inestabilidad estructural y una necesidad aumentada para el sistema de chaperona. (Giannini y otros, Mol Cell Biol. 2004; 24 (13) :5667–76) .

Existe alguna evidencia de que principalmente la Hsp90 se encuentra dentro de los complejos multichaperona "activados" en las células tumorales en comparación con los complejos "latentes" en las células normales. Uno de los componentes del complejo multichaperona es la co–chaperona cdc37. La Cdc37 une Hsp90 en la base del sitio de unión de ATP y podría afectar las tasas de disociación de los inhibidores unidos a Hsp90 en el estado "activado" (Roe y otros, Cell 116, (2004) , págs. 87–98) . Se cree que la proteína cliente unida a la forma Hsp90–Hsp70 del complejo chaperona es más susceptible a la ubiquitinación y que dirige al proteasoma para la degradación. Las ligasas ubiquitina E3 se han identificado con motivos de chaperonas que interactúan y una de estas (CHIP) demostró promover la ubiquitinación y degradación de las proteínas cliente de Hsp90 (Connell y otros, 2001. Xu y otros, 2002) .

Proteínas cliente de Hsp90

El número de proteínas cliente de Hsp90 reportadas ahora superan 100. Ya que muchas de sus proteínas clientes se involucran en la señalización de la proliferación celular y supervivencia, Hsp90 ha despertado mayor interés como un objetivo de oncología. Dos grupos de proteínas clientes, proteínas quinasas de la señalización celular y factores de transcripción, particularmente sugieren que la regulación de Hsp90 puede tener beneficios potenciales como una terapia contra el cáncer.

Las proteínas clientes de la proteína quinasa Hsp90 implicadas en la proliferación celular y la supervivencia incluyen las siguientes:

c–Src

El Src celular (c–Src) es un receptor tirosina quinasa necesario para la mitogénesis iniciada por múltiples receptores de factores de crecimiento, incluyendo los receptores para el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , factor–1 estimulante de colonias (CSF–1R) , y el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGFR) . El C–Src se sobreexpresa y activa además en muchos de los mismos carcinomas humanos que sobreexpresan EGFR y ErbB2. El Src se necesita además para el mantenimiento de la homeostasis normal de los huesos a través de su regulación de la función osteoclástica.

p185erbB2

El ErbB2 (Her2/neu) es un receptor tirosina quinasa sobreexpresado en una variedad de malignidades que incluyen cánceres de mama, ovario, próstata, y gástrico.ErbB2 se identificó originalmente como un oncogén y la inhibición de Hsp90 resulta en la poliubiquitinación y degradación de erbB2.

Quinasa mitótica Polo Las quinasas tipo Polo (PIk) son reguladores importantes de la progresión del ciclo celular durante la fase–M. Las PIk se involucran en el ensamblaje del aparato del huso mitótico y en la activación de complejos CDK/ciclina. Las PIk regulan la desfosforilación de tirosina de las CDK a través de la fosforilación y activación de Cdc25C. La activación de CDK1 a su vez conduce a la formación del huso y entrada en la fase M.

Akt (PKB)

Akt se involucra en las vías que regulan el crecimiento celular estimulando la proliferación celular y suprimiendo la apoptosis. La inhibición de Hsp90 por ansamicinas resulta en una reducción en la vida media de Akt a través de la ubiquitinación y degradación proteasomal. La unión de cdc37 a Hsp90 se necesita además para la regulación hacia bajo de Akt. A continuación del tratamiento con ansamicina las células de cáncer se detienen en la fase G2/M del ciclo celular de 24 horas después del tratamiento y continúan a la apoptosis 24–48 horas más tarde Las células normales se detienen además 24 horas después del tratamiento con ansamicina, pero no continúan adelante a la apoptosis c–Raf, B–RAF, Mek

La vía de la quinasa RAS–RAF–MEK–ERK–MAP media las respuestas celulares a señales de crecimiento. RAS se muta a una forma oncogénica en aproximadamente 15% de los cánceres humanos. Los tres genes RAF son quinasas serina/treonina que se regulan uniendo RAS.

EGFR

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se implica en el crecimiento celular, diferenciación,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (VI) :

o una sal, solvato, tautómero o N–óxido del mismo; en donde el grupo bicíclico:

es seleccionado de las estructuras C1, C5 y C6:

15 en donde n es 0, 1, 2 ó 3; R1 y R2a son ambos hidroxi; R3 es seleccionado de isopropilo, sec–butilo, terc–butilo, 1, 2–dimetilalilo, 1, 2–dimetilpropilo y ciclopropilo; R4a es seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro y metoxi; R8 es seleccionado de hidrógeno y flúor; y R10 es seleccionado de:

20 halógeno;

hidroxi;

trifluorometilo;

ciano;

25 nitro; carboxi;

amino;

mono– o di–C1–4 hidrocarbilamino;

30 grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares; y un grupo Ra–Rb; en donde: Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb es seleccionado de hidrógeno; grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros

anulares; y C1–12 hidrocarbilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de

hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono– o di–C1–8 hidrocarbilamino no aromático, y

35 grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares y en donde uno o más átomos de carbono del grupo C1–12 hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1; Rc es seleccionado de Rb, hidrógeno y C1–4 hidrocarbilo; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc .

40 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R10 es seleccionado de un grupo R10a que consiste de halógeno, hidroxi, amino y un grupo Ra–Rb donde Ra es seleccionado de un enlace, O, CO, C (O) O, C (O) NRc, NRcC (O) , NRcC (O) O, NRc, SO, SO2, SONRc, y SO2NRc; y Rb es seleccionado de hidrógeno; grupos

carbocíclicos y heterocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros anulares; y C1–10 hidrocarbilo opcionalmente sustituido

por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, amino, mono– o di–C1–8 hidrocarbilamino no aromático, carboxi, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros anulares, y en donde uno o más de los átomos de carbono del grupo C1–8 hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, C (O) O, C (O) NRc o NRc.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0, 1 ó 2 y R10 es seleccionado de un grupo R10aa

que consiste de flúor, cloro, hidroxi, amino y un grupo Ra–Rb;

Ra es seleccionado de un enlace, O, CO, C (O) NRc, NRcC (O) , NRcC (O) O y NRc;

Rb es seleccionado de:

• hidrógeno;

• grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros anulares y que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y

• C1–10 hidrocarbilo no–aromático opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, amino, mono– o di–C1–8 hidrocarbilamino no aromático, carboxi, y grupos carbocíclicos y

heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros anulares y que contienen 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde uno o más de los átomos de carbono del grupo C1–8 hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, C (O) O, NRcC (O) , C (O) NRc o NRc.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde Rb es un grupo carbocíclico y heterocíclico no–

aromático opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 miembros anulares y que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R10 es seleccionado de un grupo R10b que consiste de halógeno, OH, NH2, CH2OH, CH2NH2, O–C1–6–alquilo, NH–C1–6 alquilo, arilo, heteroarilo, C3–7 cicloalquilo, 25 heterociclilo, O–heteroarilo, O–C3–7 cicloalquilo, O–heterocicloalquilo, C (=O) C1–6 alquilo, C (=O) OC1–6 alquilo, C (=O) NH2, C (=O) NHC1–6 alquilo, C (=O) N (C1–6 alquilo) 2, NH (C1–6 alquilo) , N (C1–6 alquilo) 2, NC (=O) C1–6 alquilo, C6 arilo, OC6 arilo, C (=O) C6arilo, C (=O) OC6arilo, C (=O) NHC6arilo, C (=O) N (C6 arilo) 2, NH (C6 arilo) , N (C6 arilo) 2, NC (=O) C6 arilo, C5–6 heterociclilo, OC5–6 heterociclilo, C (=O) C5–6 heterociclilo, C (=O) OC5–6 heterociclilo, C (=O) NHC5–6 heterociclilo, C (=O) N (C5–6 heterociclilo) 2, NH (C5–6 heterociclilo) , N (C5–6 heterociclilo) 2, NC (=O) C5–

6 heterociclilo, C5–6 arilo, S (=O) C1–6 alquilo, S (=O) N–C1–6 alquilo y SO2N–C1–6 alquilo; y un grupo [sol], CH2[sol]

o OCH2CH2[sol] donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos y en donde (i) R10b es opcionalmente seleccionado además de un grupo OCH2CH2CH2[sol] y/o (ii) [sol] es seleccionado adicionalmente de NHR11 en donde R11 es COR12 o R12 y R12 es C1–4 alquilo, arilo o aril–C1–4 alquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R10 es seleccionado de un grupo R10c donde R10c 40 es un grupo [sol], CH2[sol] o OCH2CH2[sol] donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R10 es seleccionado de un grupo R10cc que consiste de: halógeno; CO2R14 en donde R14 es hidrógeno o C1–6alquilo; C1–4alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi o C1–2 alcoxi; C1–4 alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o C1–2 alcoxi; o

un grupo [sol], CH2[sol], C (O) [sol], OCH2CH2[sol] o OCH2CH2CH2[sol] donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos en donde X4 es NH o O, m es 0 ó 1, n es 1, 2 ó 3, R11 es hidrógeno, COR12, C (O) OR12 o R12; R12 es C1–6alquilo, C3–6 cicloalquilo, arilo, aril–C1–6 alquilo o CH2R15; y R15 es seleccionado de hidrógeno, C1–6 alquilo, C3–6 cicloalquilo, hidroxi–C1–6 alquilo, piperidina, N–C1–6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 o C (O) OR13; y R13 es C1–6alquilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R3 es seleccionado de isopropilo y terc–butilo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene la Fórmula (VII) :

en donde R1, R2a, R3 R4a, R8 y R10b son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y n es 0, 1 2 ó 3.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula (VIIa) :

en donde R3 es seleccionado de R3 es isopropilo o terc–butilo; R4a es seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro y metoxi; R8 es hidrógeno o flúor; n es 0, 1 2 ó 3;

R10

es seleccionado de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono– o di–C1–4

hidrocarbilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares; un grupo Ra– Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb es seleccionado de hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares, y un grupo C1–12 hidrocarbilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono– o di–C1–8 no–aromático, grupos carbocíclicos y

heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros anulares y en donde uno o más átomos de carbono del grupo C1– 12 hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1; Rc es seleccionado de Rb, hidrógeno y C1–4hidrocarbilo; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R10 es un grupo R10a o R10aa o R10bo R10c o R10cc como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 el cual se representa por la Fórmula (VIIb) :

en donde R3 es seleccionado de R3 es isopropilo o terc–butilo; R4a es seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro y metoxi; R8 es hidrógeno o flúor; n es 0, 1 2 ó 3; y R10cc es seleccionado de:

halógeno; CO2R14 en donde R14 es hidrógeno o C1–6alquilo; C1–4 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi o C1–2 alcoxi; C1–4alcoxi opcionalmente sustituido por hidroxi o C1–2 alcoxi; o un grupo [sol], CH2[sol], C (O) [sol], OCH2CH2[sol] o OCH2CH2CH2[sol] donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos

en donde X4 es NH u O, m es 0 ó 1, n es 1, 2 ó 3, R11 es hidrógeno, COR12, C (O) OR12 o R12; R12 es C1–6 alquilo, C3–6 cicloalquilo, arilo, aril–C1–6 alquil o CH2R15; y R15 es seleccionado de hidrógeno, C1–6 alquilo, C3–6 cicloalquilo, hidroxi–C1–6 alquilo, piperidina, N–C1–6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 o C (O) OR13 ;

y R13 es C1–6 alquilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde R8 es hidrógeno.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde R4a es hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 en donde R3 es isopropilo.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde n es 1 ó 2 y R10 es

seleccionado de un grupo R10ccc que consiste de: 25 un grupo [sol] o CH2[sol] donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos:

en donde X4 es NH u O, m es 0 ó 1, n es 1, 2 ó 3, R11 es hidrógeno, COR12, C (O) OR12 o R12; R12 es C1–6 alquilo, C3–6 cicloalquilo, arilo, aril–C1–6 alquilo o CH2R15; y R15 es seleccionado de hidrógeno, C1–6 alquilo, C3–6 cicloalquilo, hidroxi–C1–6 alquilo, piperidina, N–C1–6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 o C (O) OR13; y R13 es C1–6alquilo.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde n es 1, 2 ó 3.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en donde n es 1.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es:

(1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (5–ciclopropil–2, 4–dihidroxi–fenil) – (1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (5–sec–butil–2, 4–dihidroxi–fenil) – (1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (5–cloro–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; [5– (3–amino–propoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –{4–[2– (2–metoxi–etoxi) –etoxi]–1, 3–dihidro–isoindol–2–il}metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[4– (2–dimetilamino–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[4– (3–morfolin–4–il–propoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]metanona; (5–terc–butil–2, 4–dihidroxi–fenil) – (1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (4, 7–difluoro–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–fluoro–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (3–fluoro–2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (2–fluoro–4, 6–dihidroxi–3–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (4–fluoro–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona hidrocloruro; (5–cloro–6–metoxi–1, 3–dihidro–iso–indol–2–il) – (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (2–metoxi–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5 –isopropil–fenil) –[5– (3–morfolin–4–il–propoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (2–dimetilamino–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (5–amino–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dlhidroxi–5 –isopropil–fenil) – (5–metoxi– 1, 3 –dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–morfolin–4–il–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; metil éster del ácido 2– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–benzoil) –2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–carboxílico; ácido 2– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–benzoil) –2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–carboxílico; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–morfolin–4–ilmetil–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; {terc–butil éster del ácido 3–[2– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–benzoil) –2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–iloxi]–propil}– carbámico; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–metil–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (2–isopropilamino–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; N–{2–[2, 4–dihidroxi–5–isopropil–benzoil) –2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–iloxi]–etil}–2–morfolin–4–il–acetamida; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–hidroxi–1–metil–piperidin–4–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –{5–[4– (4–metil–piperazin–1–il) –piperidin–1–il]–1, 3–dihidro–isoindol–2–il}– metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–piperazin–1–il–fenil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; 2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (1–dimetilamino–2–hidroxi–etil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (2–dimetilamino–1–hidroxi–etil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (piperazina–1–carbonil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona hidrocloruro; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–ilmetil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[4– (3–morfolin–4–il–propoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]metanona; [5– (2–amino–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–hidroxi–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –{5–[4– (2–hidroxi–etil) –piperazin–1–il]–1, 3–dihidro–isoindol–2–il} –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–morfolin–4–il–piperidin–1–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (1–metil–piperidin–4–ilamino) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–isopropil–piperazin–1–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–piperazin–1–il–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; terc–butil éster del ácido 4–[2– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–benzoil) –2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–ilamino]– piperidina–1–carboxílico; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (piperidin–4–ilamino) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[4– (4–metil–piperazin–1–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[4– (piperidin–4–ilamino) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–dimetilaminometil–1, 3 dihidroisoindol–2–il) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazina–1–carbonil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –{5–[2– (2, 2–dimetil–propilamino) –etoxi]–1, 3–dihidro–isoindol–2–il} –metanona; [5– (2–ciclopentilamino–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]– (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–piperidin–1–ilmetil–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–hidroxipiperidin–4–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (5–cloro–6–hidroxi–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) – (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –metanona;

(2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; o (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (2–dimetilamino–etoxi) –7–metil–1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona;

o sales, solvatos, N–óxidos y tautómeros de los mismos.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 el cual es: (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (2–dimetilamino–etoxi) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–hidroxi–1–metil–piperidin–4–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–ilmetil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (1–metil–piperidin–4–ilamino) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–piperazin–1–il–1, 3–dihidro–isoindol–2–il) –metanona; o (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) – (5–dimetilaminometil–1, 3 dihidroisoindol–2–il) –metanona;

o sales, solvatos, N–óxidos y tautómeros de los mismos.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 el cual es: (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–hidroxi–1–metil–piperidin–4–il) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–ilmetil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; o (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (1–metil–piperidin–4–ilamino) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona;

o sales, solvatos o tautómeros de los mismos.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 el cual es: (2, 4–dihidroxi–5–isopropil–fenil) –[5– (4–metil–piperazin–1–ilmetil) –1, 3–dihidro–isoindol–2–il]–metanona; o sales, solvatos o tautómeros del mismo.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en forma de una sal, solvato o N– óxido.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en forma de una sal o solvato.

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para el uso en medicina.

26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para usar como un inhibidor de Hsp90

o para usar en la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o afección mediada por la Hsp90 o para usa en aliviar o reducir la incidencia de un estado de enfermedad o afección mediada por la Hsp90

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para usar en tratar una enfermedad o afección que comprende o surge a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero, o para usar en aliviar

o reducir la incidencia de una enfermedad o afección que comprende o surge a partir del crecimiento celular anormal en un mamífero.

28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo seleccionado de un carcinoma de la vejiga, mama, colon, riñón, epidermis, hígado, pulmón, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, útero, tiroides, próstata, sistema gastrointestinal, o piel; un tumor hematopoyético de linaje linfoide; un tumor hematopoyético de linaje mieloide; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimal; un tumor del sistema nervioso central o periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; keratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.

29. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 28 en donde el cáncer es un cáncer de mama humano seleccionado de tumores primarios de mama, cáncer de mama de ganglios negativos, adenocarcinomas invasivos de conducto de la mama, cánceres de mama no endometrioides; o un linfoma de células del manto.

30. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 28 en donde el cáncer es seleccionado de leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma de células B, y es opcionalmente seleccionado de leucemia mielógena crónica y mieloma múltiple.

31. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 28 en donde el cáncer es seleccionado de cáncer de mama positivo a ErbB2, próstata, pulmón y gástrico; leucemia mieloide crónica; cáncer de próstata dependiente de receptor de andrógenos; leucemia mieloide aguda dependiente de Flt3; melanoma asociado con la mutación Braf; mieloma múltiple; mieloma múltiple refractario a velcade; y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) .

32. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 31 en donde el cáncer es seleccionado de los tipos mielomas múltiples y tumor refractario a velcade.

33. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la fabricación de un

medicamento, en donde el medicamento es para uno cualquiera o más de los usos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32.

34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un portador farmacéuticamente aceptable.

35. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 la cual está (a) en una forma adecuada para la administración oral o (b) en una forma adecuada para la administración parenteral, o (c) en una forma adecuada para la administración intravenosa (i.v.) por inyección o infusión.

36. Un método de preparar un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula (X) :

o una forma activada y/o protegida del mismo, con una amina de la Fórmula:

bajo condiciones adecuadas para formar un enlace amida, y después de eso donde sea necesario eliminar 25 cualquiera de los grupos protectores y opcionalmente convertir un compuesto de la Fórmula (VI) en otro compuesto de la Fórmula (VI) .

37. Un compuesto que es ácido 2, 4–bis–benciloxi–5–isopropenil–benzoico. 30 38. Un compuesto de la Fórmula (XXI) :

en donde n es 0 ó 1; M es N o CHOH y R25 es hidrógeno o metilo; siempre que cuando n sea 0 y R25 sea metilo, entonces M es CHOH.

39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 el cual es seleccionado de las Fórmulas (XXIII) , (XXIII) y (XXIV) :