Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que:

A representa fenilo, tienilo, furanilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; en la que dicho fenilo, tienilo, furanilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;

Z representa CH2 u O;

R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, mono o di(alquil C1-4)amino; o en el caso de que A represente fenilo entonces dos sustituyentes R1 adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de -O-CH2-O- (a-1); u

-O-CH2-CH2-O- (a-2);

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; o

R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2) **Fórmula**

Derivados de benzocicloheptano y benzoxepina

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de benzocicloheptano y benzoxepina que tienen actividad moduladora del receptor de grelina, en particular propiedades agonistas del receptor de grelina (propiedades agonistas de GHS1A-r) . La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediante la activación del receptor de grelina.

Descripción de la figura La figura 1 describe el contenido gástrico (medido como unidades de extinción de rojo fenol) restante 15 minutos tras la administración de una comida de prueba que contiene rojo fenol mediante alimentación por sonda oral en ratones GHS1A-r+/+ (WT) y GHS1A-r-/- (KO) pretratados con una solución salina (vehículo) o compuesto 3 (10 mg/kg, s.c.) 30 minutos antes de la comida (datos individuales y media, n=3) .

Descripción de técnica antecedente Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37 (6) , 1972, 2081-2090, se refieren a análogos heterocíclicos y de benzocicloheptenos como posibles fármacos. Se da a conocer que los efectos farmacodinámicos de los compuestos son débiles. Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37 (3) , 1972,

868-886, se refieren a análogos heterocíclicos y de benzocicloheptenos como posibles fármacos. Se da a conocer que incluso si varios de los compuestos descritos presentaban indicaciones de actividades interesantes, los hallazgos experimentales no justificaban en ningún caso individual estudios farmacológicos o toxicológicos detallados adicionales.

El documento US 6.013.809 describe benzocicloalquenos heterocíclicos sustituidos y el uso de los mismos como sustancias que tienen un efecto analgésico.

Descripción de la invención Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o potencia farmacológica.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

,

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:

A representa fenilo, tienilo, furanilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de 45 nitrógeno; en la que dicho fenilo, tienilo, furanilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;

Z representa CH2 u O;

R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, mono o di (alquil C1-4) amino; o en el caso de que A represente fenilo entonces dos sustituyentes R1 adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de fórmula 55 -O-CH2-O- (a-1) ; o - O-CH2-CH2-O- (a-2) ; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)

o representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NR6;

R5 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o trifluorometilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, feniloxicarbonilo;

n representa un número entero de valor 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; siempre que el

compuesto sea distinto de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediante la activación del receptor de grelina, en particular para tratar una enfermedad mediante la activación del receptor de grelina.

Tal como se usó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo defines radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.

El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se usó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, polihaloalquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-4 mono o polihalosustituido, por ejemplo metilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1, 1-difluoro-etilo o 1, 1-difluoro-2, 2, 2-trifluoroetilo y similares. En el caso de que más de un átomo de halógeno estén unidos a un grupo alquilo C1-4 dentro de la definición de polihaloalquilo C1-4, pueden ser iguales o diferentes.

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Líneas trazadas desde los sustituyentes hacia los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.

Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la 50 presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento pretenden comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I) . Estas últimas pueden obtenerse 55 convenientemente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2ºxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfonico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sales de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento

o a continuación en el presente documento también pretenden comprender las formas de sales de adición de metal

o amina no tóxicas terapéuticamente activas (formas de sales de adición de base) que pueden formar los compuestos de fórmula (I) . Formas de sales de adición de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, Nmetil-D-glucamina, 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.

El término sal también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: A representa fenilo, tienilo, furanilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de 10 nitrógeno; en la que dicho fenilo, tienilo, furanilo o heterociclo aromático de 6 miembros puede estar opcionalmente condensado con fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; Z representa CH2 u O; 15 R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, mono o di (alquil C14) amino; o en el caso de que A represente fenilo entonces dos sustituyentes R1 adyacentes pueden tomarse juntos para formar un radical de fórmul.

20. O-CH2-O- (a-1) ; u -O-CH2-CH2-O- (a-2) ; 25 R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C14; o 30 R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)

o representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2, O o NR6;

R5 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o trifluorometilo; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, feniloxicarbonilo;

n representa un número entero de valor 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; siempre que el

compuesto sea distinto de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R1

.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa un radical de fórmula

o

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa piridilo, pirimidinilo o quinolinilo, estando cada uno de dicho piridilo, pirimidinilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes R1.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z representa CH2.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z representa O.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 representa halo, hidroxilo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa hidrógeno.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C14; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1) o (b-2)

o representando X1 CH2 o CHOH; y representando X2 CH2.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que:

R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-4-alquilo C1-6 o fenilalquilo C14; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un radical de fórmula (b-1)

representando X1 CH2 o CHOH.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n representa un número entero de valor 1 ó 2.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 10, en el que n es 0.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa fenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-1, 4benzodioxinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo; estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, fenilalquilo C1-4; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con hidroxilo; piperidinilo; morfolinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R2 representa hidrógeno o metilo.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes en el anillo de cicloheptano u oxepina tienen una configuración cis.

15. Compuesto según la reivindicación 14, siendo el compuesto una forma enantiomérica pura.

16. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de oxalato de (±) cis-6- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -5- (3-dietilamino-propil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol;

oxalato de (±) cis-6- (3-cloro-fenil) -5- (3-dietilamino-propil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -5- (3-dietilamino-propil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ol; oxalato de (±) cis-6- (3-cloro-fenil) -5- (3-dimetilamino-propil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; (±) cis-6- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -5- (3-dimetilamino-propil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6- (4-cloro-fenil) -5- (3-dimetilamino-propil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5- (3-dimetilamino-propil) -6- (3-metoxi-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5- (3-dimetilamino-propil) -6- (4-fluoro-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-5- (3-dimetilamino-propil) -6-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ol; oxalato de (±) cis-6- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -5-{3-