Derivado de aminoindano o sal del mismo.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:

donde los símbolos de la fórmula (I) tienen los siguientes significados, respectivamente:

anillo A: un heteroanillo de 5 ó 6 miembros o un anillo de benceno;

X: C(R4)(R5), O, S o N(R12);

R1: alquilo C1-C6, cicloalquilo, alquilen(C1-C6)arilo, arilo que puede estar substituido, heteroarilo que puede estarsubstituido o alquilo C1-C6 substituido con uno o más halógenos;

R2 y R3: son iguales o diferentes y cada uno es alquilo C1-C6 o arilo;

R4 y R5: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -OH,-alquilen(C1-C6)-OH o -alquilen(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6);

R6 a R9: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, un átomo dehalógeno, alquilo C1-C6 substituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o ungrupo heterocíclico que contiene nitrógeno;

R10 y R11: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6, y

R12: un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6,

siempre que R2 y R3 puedan ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adyacente para formarcicloalquilo.

Derivado de aminoindano o sal del mismo

Campo técnico La presente invención se relaciona con un derivado de aminoindano o una sal del mismo que es útil como medicamento, especialmente como antagonista de los receptores de NMDA, y con un antagonista de los receptores de NMDA que lo contiene como principio activo. El derivado de aminoindano o una sal del mismo y el antagonista de los receptores de NMDA que lo contienen como principio activo de la presente invención son útiles para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, de la demencia cerebrovascular, de la enfermedad de Parkinson, de la apoplejía isquémica, del dolor y similares.

Técnica anterior

El ácido glutámico actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos y controla la actividad de los neurocitos o la liberación de neurotransmisores a través de un receptor de glutamato existente en las sinapsis. Actualmente, el receptor de glutamato está clasificado en un "receptor de glutamato ionotrópico" y un "receptor de glutamato metabotrópico" gracias a muchos estudios farmacológicos y biológicos (Hollmann M. y Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) , 31-108) . Un receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) es un receptor de glutamato de los canales de iones específicamente sensible al agonista NMDA (Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) , 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) , 70-74) , y éste tiene una elevada permeabilidad al Ca2+ (Lino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) , 151-165) . El receptor de NMDA se expresa con un patrón específico en el sistema nervioso central (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) , 581-618) .

A partir de muchos estudios farmacológicos y biológicos, se piensa que el receptor de NMDA puede participar en funciones neurológicas de alto orden, tales como la memoria y el aprendizaje (Morris RG. et al., Nature, 319 (1986) , 774-776; Tsien JZ. et al., Cell, 87 (1996) , 1327-1338) . Por otra parte, se sugiere que la hiperactividad o hipoactividad aguda o crónica del receptor de NMDA puede participar en diversas enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo la apoplejía isquémica, la lesión cerebral hemorrágica, la lesión cerebral traumática, los trastornos neurodegenerativos (v.g., la enfermedad de Alzheimer, la demencia cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica) , el glaucoma, la encefalopatía del SIDA, la dependencia, la esquizofrenia, la depresión, la manía, las enfermedades relacionadas con el estrés, la epilepsia y el dolor (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) , 3338-3344; Heresco-Levy U. y Javitt DC., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) , 141152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) , S73-79) . Por consiguiente, fármacos capaces de controlar la actividad del receptor de NMDA serían extremadamente útiles en la aplicación clínica.

Como fármacos capaces de controlar la actividad del receptor de NMDA, se indica un gran número de antagonistas no competitivos del receptor de NMDA, pero muchos de ellos no han sido utilizados en aplicación clínica por sus efectos colaterales basados en su efecto antagonizante del receptor de NMDA, por ejemplo, aberración mental, tal como alucinaciones o confusión, y mareos. Algunos de los antagonistas del receptor NMDA ya existentes, por ejemplo la ketamina y el dextrometoríano, han sido probados frente al dolor en aplicación clínica (Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) , 358-373) , pero el margen de seguridad en el tratamiento con éstos es estrecho y su uso clínico es limitativo (Eide PK., et al., Pain, 58 (1994) , 347-354) . La memantina es conocida como un antagonista no competitivo del receptor de NMDA que tiene comparativamente pocos efectos colaterales (Parsons CG., et al., Neuropharmacol., 38 (1999) , 735-767) , y recientemente se ha dicho que ésta puede ser efectiva para la enfermedad de Alzheimer (Reisberg B., et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) , 1333-1341) . Sin embargo, el margen de seguridad de la memantina como medicamento no es aún satisfactorio y se desea disponer de un antagonista del receptor de NMDA que tenga un margen más amplio de seguridad (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) , 773780; Maier C., et al., Pain, 103 (2003) , 277-283; Riederer P., et al., Lancet, 338 (1991) , 1022-1023) . Se espera que la creación de dicho antagonista del receptor de NMDA con un margen más amplio de seguridad pueda traer consigo una nueva utilidad clínica del antagonista del receptor de NMDA.

El Documento de Patente 1 describe una composición farmacéutica para prevenir y tratar la isquemia cerebral, que consiste en un derivado de adamantano representado por la siguiente fórmula general o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable:

[Quím. 1]

(donde R1 yR2 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o similar; R3 yR4 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similar; y R5 representa hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Véase el boletín oficial para otros símbolos en la fórmula) .

En el Documento de Patente 1, se describe la memantina antes mencionada como Compuesto de Ensayo Nº 1 (la memantina es un compuesto de la fórmula donde R1, R2 yR3 son átomos de hidrógeno y R4 yR5 son metilo) .

Más aún, el Documento de Patente 2 describe el 1-aminoalquilciclohexano representado por la siguiente fórmula general como un antagonista del receptor de NMDA. 15 [Quím. 2]

(donde R* es - (CH2) n- (CR6R7) n-NR8R9; n + m = 0, 1 ó 2; R1 aR9 son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de hidrógeno y alquilo inferior C1-6, y al menos R1, R4 yR5 son alquilo inferior. Véase el boletín oficial para otros símbolos en la fórmula) .

Más aún, el presente Solicitante describe un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general 25 como un antagonista del receptor de NMDA en el Documento de Patente 3.

[Quím. 3]

(donde A representa una amina cíclica de 5 a 8 miembros que eventualmente tiene un doble enlace, que eventualmente tiene una estructura de puente y que eventualmente tiene substituyentes R7 aR11 en el anillo, -NH2, -NH (alquilo inferior) o -N (alquilo inferior) 2; el anillo B representa benceno, tiofeno, furano, pirrol, un cicloalcano de 5 a 7 miembros o un cicloalqueno de5a7miembros; X1 representa un enlace, un alquileno inferior o -L3-D-L4-, e Y1

representa -OH, -O-alquilo inferior, -NH2 o -N3. Véase el boletín oficial para otros símbolos en la fórmula) .

Además, el Documento de Patente 4 describe el 1-aminoindano representado por la siguiente fórmula general como un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson y similares.

(donde R1 yR2 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi o similar; R3 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi y similar; R4 yR5 representan independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o similar, y n representa 0, 1 ó 2) .

Documento de Patente 1: JP-B-2821233 Documento de Patente 2: Folleto de la Publicación de Patente Internacional WO 99/01416 Documento de Patente 3: Folleto de la Publicación de Patente Internacional WO 2006/033318 Documento de Patente 4: Folleto de la Publicación de Patente Internacional WO 95/18617

Descripción de la invención

Problemas que la invención ha de resolver

Con el aumento en el envejecimiento de la población, la aparición de la enfermedad de Alzheimer, de la demencia cerebrovascular, de la apoplejía isquémica y similares aumenta hoy en día y, por lo tanto, existe un serio deseo en el ámbito médico de crear un antagonista de los receptores de NMDA que tenga un margen de seguridad más amplio y que sea efectivo para el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades, así como de la enfermedad de Parkinson, del dolor y similares. Es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo derivado de aminoindano o una sal del mismo que tenga una excelente actividad antagonista de los receptores de NMDA y que tenga un margen de seguridad más amplio, y es otro objeto proporcionar un medicamento que lo contenga.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han visto que un nuevo derivado de aminoindano representado por la siguiente fórmula general (I) o (Ia) , o una sal del mismo, que se caracteriza por tener un grupo amino y R1 (alquilo inferior, cicloalquilo, -alquilen inferior-arilo, arilo que puede estar substituido y similares) sobre los átomos de carbono del anillo de indano, ciclopenta[b]tiofeno, ciclopenta[b]furano,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:

donde los símbolos de la fórmula (I) tienen los siguientes significados, respectivamente:

anillo A: un heteroanillo de 5 ó 6 miembros o un anillo de benceno;

X: C (R4) (R5) , O, S o N (R12) ; R1: alquilo C1-C6, cicloalquilo, alquilen (C1-C6) arilo, arilo que puede estar substituido, heteroarilo que puede estar substituido o alquilo C1-C6 substituido con uno o más halógenos; R2 yR3: son iguales o diferentes y cada uno es alquilo C1-C6 o arilo; R4 yR5: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -OH,

-alquilen (C1-C6) -OH o -alquilen (C1-C6) -O-alquilo (C1-C6) ; R6 aR9: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 substituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno; R10 yR11: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6, y

R12: un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6, siempre que R2 yR3 puedan ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adyacente para formar cicloalquilo.

2. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (Ia) o una sal del mismo: 25

[Quím. 9]

donde los símbolos de la fórmula (Ia) anterior tienen los siguientes significados, respectivamente:

R1: alquilo C1-C6, cicloalquilo, -alquilen (C1-C6) -arilo, arilo que puede estar substituido, heteroarilo que puede estar substituido o alquilo C1-C6 substituido con uno o más halógenos; R2 yR3: son iguales o diferentes y cada uno es alquilo o arilo; R4 yR5: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -OH, -alquilen (C1-C6) -OH o -alquilen (C1-C6) -O-alquilo (C1-C6) ;

R6 aR9: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 substituido con uno o más halógenos, OH, CN, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, y R10 yR11: son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6, siempre que R2 yR3 puedan ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adyacente para formar

cicloalquilo.

3. Un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 2, donde R4, R5, R10 yR11 en la fórmula (Ia) anterior son cada uno un átomo de hidrógeno.

4. Un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 3, donde R2 yR3 en la fórmula (Ia) anterior son iguales o diferentes entre sí y son cada uno alquilo C1-C6 o cicloalquilo formado en combinación con el átomo de carbono adyacente.

5. Un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 1, que es seleccionado entre 2, 2-dimetil-1-fenilindan1-amina, 1- (4-fluorofenil) -2, 2-dimetilindan-1-amina, 1- (2-metoxifenil) -2, 2-dimetilindan-1-amina, 1- (3-metoxifenil) -2, 2dimetilindan-1-amina, 1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 1, 2, 2, 5-tetrametilindan-1-amina, 1, 2, 2, 6-tetrametilindan-1-amina, 4-fluoro-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 5-fluoro-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 7-fluoro-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 5metoxi-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 6-metoxi-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 6-isopropoxi-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina, 1

etil-2, 2-dimetilindan-1-amina, 1-isopropil-2, 2-dimetilindan-1-amina y 1’-metil-1’, 3’-dihidroespiro[ciclopropan-1, 2’inden]-1’-amina.

6. Un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 1, que es 1, 2, 2, 6-tetrametilindan-1-amina o una sal de la misma. 15

7. Un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 1, que es 1, 2, 2-trimetilindan-1-amina o una sal de la misma.

8. Un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 1, que es 6-metoxi-1, 2, 2-trimetilindan-1-amina o una 20 sal de la misma.

9. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 1 ó 2.

10. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 9, que es un antagonista de los receptores de NMDA. 25

11. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 9, que es un agente terapéutico para la demencia.

12. Un uso de un compuesto o una sal del mismo según la Reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un

antagonista de los receptores de NMDA o de un agente terapéutico para la demencia. 30

13. Un compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 para uso en un método de tratamiento de la demencia.