Proceso para la síntesis de inhibidores de enzima de activación de E1.

Un proceso para formar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal del mismo;

en donde:

las configuraciones estereoquímicas ilustradas en posiciones de asterisco indican estereoquímica relativa;

Ra es un hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo protector del grupo sililo, alifático opcionalmente sustituido, -C(O)-Raa y -C(O)-ORaa; o Ra tomado junto con Rj y los átomos que intervienen forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb); o Ra tomado junto con Rm y los átomos que intervienen forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb);

Rb es hidrógeno, fluoro, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rc es hidrógeno, fluoro, cloro, -OH, -O-Rm o alifático C1-4 opcionalmente sustituido;

Rd es hidrógeno, fluoro, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Re es hidrógeno o alifático C1-4;

Re' es hidrógeno o alifático C1-4;

cada Rf es independientemente hidrógeno, fluoro, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rg es cloro, fluoro, yodo o bromo;

Rh es hidrógeno, fluoro, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rh' es hidrógeno, fluoro, alifático C1-4 o fluoroalifático C1-4;

Rj es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo protector del grupo sililo, alifático opcionalmente sustituido, -C(O)-Raa y -C(O)-ORaa; o Rj tomado junto con Ra y los átomos que intervienen forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb);

Rk es hidrógeno o alifático C1-4;

Rm es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo protector del grupo sililo, alifático opcionalmente sustituido, -C(O)-Raa y -C(O)-ORaa; o Rm tomado junto con Ra y los átomos que intervienen forma un grupo protector de diol cíclico -C(Raa)(Rbb);

Raa es alifático C1-4 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; y

Rbb es hidrógeno o alifático C1-4 opcionalmente sustituido;

alifático es un hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, donde, salvo que se defina de ora manera, un alifático de cadena recta o ramificada es un hidrocarburo C1-12 y un alifático cíclico es un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico C3-14, opcionalmente donde dos sustituyentes adyacentes en un anillo cicloalifático, tomado junto con los átomos del anillo que interviene, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros condensado opcionalmente sustituido o un anillo no aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

arilo es un hidrocarburo aromático C6 a C14, que comprende uno a tres anillos, opcionalmente donde dos sustituyentes adyacentes en un anillo arilo, tomados junto con los átomos del anillo que intervienen, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros condensado opcionalmente sustituido o un anillo no aromático de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

heteroarilo es un grupo que tiene 5 a 14 átomos del anillo, que tiene 6, 10 o 14 electrones π compartidos en una disposición cíclica; y que tiene, además de los átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico, opcionalmente donde dos sustituyentes adyacentes en un heteroarilo, tomados junto con los átomos del anillo que intervienen, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros condensado opcionalmente sustituido o un anillo no aromático de 4 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

un grupo heterocíclico es un resto heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros, o uno bicíclico condensado de 7 a 10 miembros o unido por puente de 6 a 10 miembros que está bien saturado o bien parcialmente insaturado y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferentemente uno a cuatro, heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente donde dos sustituyentes adyacentes en un anillo cicloalifático, tomado junto con los átomos del anillo que interviene, forman un anillo aromático de 5 a 6 miembros condensado opcionalmente sustituido o un anillo no aromático de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en O, N y S;

un arilo opcionalmente sustituido, cuando se sustituye, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo -halo, -NO2-, -CN, -R*, -C(R*)≥C(R*)2 -C≥C-R*, -SR**, -S(O)R**, -SOSR**, -SO2N(R+)2, - N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)S, -NR+CO2R**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, - C(O)N(R+)C2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)X, - NR+SO2R**, -NR+SO2N(R+)2, -O-P(O)-OR*, y-P(O)(NR+)-N(R+)2,

un grupo alifático opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes, en un átomo de carbono saturado, seleccionado del grupo -NO2-, -CN, -R*, -C(R*)≥C(R*)2 -C≥C-R*, -SR**, - S(O)R**, -SOSR**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)S, -NR+CO2R**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, - NR+C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, - C(O)N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)X, -NR+SO2R**, -NR+SO2N(R+)2, -O-P(O)-OR*, y-P(O)(NR+)-N(R+)2, ≥O, ≥S, ≥C(R*)2, ≥N-N(R*)2, ≥N-OR*, -N-NHC(O)R*, ≥N-NHCO2R**, ≥N-NHSO2R**, y ≥N-R*;

un heteroarilo opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes, o un átomo de carbono insaturado, seleccionado del grupo -NO2-, -CN, -R*, -C(R*)≥C(R*)2 -C≥C-R*, -SR**, -S(O)R**, - SOSR**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)S, -NR+CO2R**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, - C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)- N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)X, -NR+SO2R**, -NR+SO2N(R+)2, -O-P(O)-OR*, y-P(O)(NR+)-N(R+)2; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, cuando está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes, si está sobre un átomo de carbono saturado, se selecciona del grupo -NO2-, -CN, -R*, - C(R*)≥C(R*)2 -C≥C-R*, -SR**, -S(O)R**, -SOSR**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)S, -NR+CO2R**, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, - C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(≥NR+)X, -NR+SO2R**, -NR+SO2N(R+)2, -O-P(O)-OR*, y- P(O)(NR+)-N(R+)2, ≥O, ≥S, ≥C(R*)2, ≥N-N(R*)2, ≥N-OR*, -N-NHC(O)R*, ≥N-NHCO2R**, ≥N-NHSO2R**, y ≥N-R*, o si está sobre un átomo de nitrógeno, se selecciona del grupo incluyen -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -C(O)-C(O)R*- C(O)CH2C(L)R*, -SO2N(R*)2, -C(≥S)N(R*)2, -C(≥NH)-N(R*)2, y -NR*SO2R*,

R** es un grupo alifático o arilo;

cada R+, independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterocíclico, o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo N, O y S; cada R* independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterocíclico;

comprendiendo dicho proceso la etapa de combinar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III) para proporcionar un compuesto de fórmula (I);**Fórmula**

donde:

las configuraciones estereoquímicas ilustradas en posiciones de asterisco indican estereoquímica relativa;

cada una de las variables Ra, Rb, Rc, Rd, Fe, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj, Rk y Rm en las fórmulas (II) y (III) es como se define en la fórmula (I);

R1 es -CH2CHO;

en el que dicha etapa de combinación comprende la etapa:

aa) tratar un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base.