Antagonistas de TRPA1 de 3,4-dihidropirimidina.

Compuesto de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que:

A1 y A2 son ambos CR5, o uno de A1 o A2 es N y el otro es CR5, en el que cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-6 o polihaloalquiloxilo C1-6;

B1, B2 B3 y B4 son todos CH o uno de B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son CH;

X es O o S;

R1 es halo, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, arilo, ariloxilo u OR6 en el que R6 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, arilo, ariloxilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4 o NR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

y R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un radical -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-2;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-2;

cada arilo se selecciona, independientemente del otro, de un fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, 30 alquiloxilo C1-4, polihaloalquiloxilo C1-4, ciano, nitro, amino o mono- o di-(alquil C1-4)amino;

siempre que cuando X es O y A1 y A2 son ambos CR5 en el que R5 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquiloxilo C1-4 y R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es halo, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

Antagonistas de TRPA1 de 3, 4-dihidropirimidina La presente invención se refiere a compuestos novedosos de 3, 4-dihidropirimidina de fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas del receptor TRPA1, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a procedimientos químicos para preparar estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades vinculadas a la modulación de los receptores TRPA1 en animales, en particular seres humanos.

El receptor de potencial transitorio A1 (TRPA1) , anteriormente denominado receptor ANKTM1, pertenece a la familia de receptores de potencial transitorio (TRP) de canales selectivos de cationes que se ha demostrado que transducen señales mecánicas, térmicas e inflamatorias relacionadas con el dolor (véase por ejemplo Biochimica et Biophysica Acta 1772 (2007) 989-1003; Cell 124 (2006) 1123-1125) .

TRPA1 es un canal permeable a calcio no selectivo, que modula el potencial de membrana modulando el flujo de cationes tales como iones calcio y sodio. La desregulación de canales iónicos está asociada a menudo con estados patológicos, y compuestos que pueden modular una o más funciones de canales iónicos, incluyendo TRPA1, son de gran interés como posibles agentes terapéuticos. Activadores o agonistas del receptor TRPA1, tales como isotiocianatos (isotiocianato de alilo, el componente acre de la mostaza) y gases lacrimógenos, provocan dolor agudo e inflamación neurógena (véase, por ejemplo PNAS 103 (2007) 13519-13524; Cell 124 (2006) 1269-1282) . La modulación del receptor TRPA1 puede conducir a una homeostasis mejorada del flujo de iones y el potencial de membrana.

En un modelo de dolor inducido por formalina, se ha demostrado que TRPA1 es el sitio principal de la acción generadora de dolor de la formalina in vivo, y la activación de TRPA1 subyace a las respuestas fisiológicas y de comportamiento asociadas con este modelo de hipersensibilidad al dolor. La activación inducida por formalina del canal TRPA1 puede atenuarse por antagonistas de TRPA1 (PNAS 103 (2007) 13525-13530.)

Hay un interés en que la identificación y el desarrollo de ligandos del receptor TRPA1 sean de posible uso en la prevención, el tratamiento o el alivio de los síntomas de una enfermedad o estado asociado con TRPA1 (véanse por ejemplo los documentos WO 2007/073505 o WO 2007/098252 para patentes que reivindican antagonistas de TRPA1) .

Las 3, 4-dihidropirimidinas sin anulación del doble enlace 5-6 de la dihidropirimidina, tal como se muestran a modo de ejemplo mediante la fórmula (II) , se han reivindicado como antagonistas de TRPA1 en el documento WO 2007/073505, pero en los presentes experimentos tales compuestos no mostraron antagonismo, o muy débil, en el receptor TRPA1 humano. En la bibliografía se han descrito una pocas dihidropirimidinonas (por ejemplo el compuesto A: Indian J, Chem., sección B, 43B (2004) , 135-140. Compuestos B y C: Phosphorous and Sulfur 39, (1988) , 211-16, véase también Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestes, Kimijas Serija (1968) , 324-7) . Se han reivindicado compuestos de dihidropirimidinona de fórmula D como agentes de aclarado de lentillas en el documento EP 489991.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que:

A1 y A2 son ambos CR5, o uno de A1 o A2 es N y el otro es CR5, en el que cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-6 o polihaloalquiloxilo C1-6;

B1, B2, B3 y B4 son todos CH, o uno de B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son CH; 15 X es O o S;

R1 es halo, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, arilo, ariloxilo u OR6 en el que R6 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, arilo, ariloxilo, alquilcarbonilo C1-4, 20 alquilcarboniloxilo C1-4 o NR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

y R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un radical -O-CH2-O- u -OCH2- CH2-O-;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-2;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-2;

cada arilo se selecciona, independientemente del otro, de un fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4,

alquiloxilo C1-4, polihaloalquiloxilo C1-4, ciano, nitro, amino o mono- o di- (alquil C1-4) amino;

siempre que cuando X es O y A1 y A2 son ambos CR5 en el que R5 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquiloxilo C1-4 y R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es halo, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; 5

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos o un N-óxido de los mismos.

La condición pretende que queden excluidos los compuestos proporcionados por el documento EP 0489991 o los 10 números CAS 371142-26-6, 371131-70-3, 371129-06-5 y 371120-50-2.

Tal como se usa en las definiciones precedentes:

- halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; 15

- alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares;

- alquilo C1-6 pretende incluir alquilo C1-4 y los homólogos superiores del mismo, que tienen 5-6 átomos de carbono, 20 tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;

- polihaloalquilo C1-4 se define como alquilo C1-4 polihalosustituido, en particular alquilo C1-4 (tal como se definió anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y similares;

- polihaloalquilo C1-6 se define como alquilo C1-6 polihalosustituido, en particular alquilo C1-6 (tal como se definió anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y similares.

El término “formas estereoquímicamente isoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que pueden tener los compuestos de fórmula (I) . A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S;

los sustituyentes en radicales saturados cíclicos (parcialmente) bivalentes pueden tener la configuración o bien cis o bien trans. Se pretende obviamente que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Todos los compuestos de fórmula (I) tienen al menos un átomo de carbono quiral tal como se indica en la figura a continuación con el *. Se pretende que tanto la configuración R como la S de dicho átomo de carbono quiral estén cubiertas bajo el término “formas estereoquímicamente isoméricas”. Los compuestos de fórmula (I) que se han preparado como una mezcla de los enantiómeros R y S pueden resolverse para dar sus enantiómeros individuales usando técnicas de resolución conocidas en la técnica tales como por ejemplo cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) .

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica usando métodos bien conocidos,

tales como, por ejemplo, difracción de rayos X o VCD.

Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios usados en su preparación pueden presentar polimorfismo. Ha de entenderse que la presente invención abarca cualquier forma polimórfica que tenga propiedades útiles en el tratamiento de los estados indicados anteriormente en el presente documento.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con un... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:

A1 y A2 son ambos CR5, o uno de A1 o A2 es N y el otro es CR5, en el que cada R5 se selecciona 10 independientemente de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquilo C1-6 o polihaloalquiloxilo C1-6;

B1, B2 B3 y B4son todos CH o uno de B1, B2, B3 y B4 es N y los otros son CH;

X es O o S;

R1 es halo, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxilo C1-6, polihaloalquiloxilo C1-6, arilo, ariloxilo u OR6 en el que R6 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alquiloxilo C1-4, arilo, ariloxilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilo C1-4 o NR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;

y R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un radical -O-CH2-O- u -O-CH2-CH2-O;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-2;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-2;

cada arilo se selecciona, independientemente del otro, de un fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes 30 seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquiloxilo C1-4, ciano, nitro, amino o mono- o di- (alquil C1-4) amino;

siempre que cuando X es O y A1 y A2 son ambos CR5 en el que R5 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquiloxilo C1-4 y R3 y R4 son hidrógeno, entonces R1 no es halo, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; 35

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B1, B2, B3 y B4 son todos CH. 40

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es S.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el A1 y A2 son ambos CR5 en el que cada R5 se selecciona

independientemente de hidrógeno o halo. 45

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la configuración R en el átomo de carbono quiral marcado con un *

6. Composición farmacéutica que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad

terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 5

7. Proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.

9. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) , que puede prepararse:

a) mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de 1, 3-dicarbonilo (III) , un aldehído (IV) y 15 (tio) urea (V) ,

o b) se convierten, unos en otros, compuestos de fórmula (I) siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; se convierte un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o por el contrario, se convierte una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.