Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Un derivado de aminoindazol, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable,

seleccionado del grupo que consiste en **Fórmula** en el que cada compuesto específico individual consiste en tres unidades A-M-B, en el que cada radical A (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VII, **Fórmula**

y M se refiere al núcleo central del resto 3-aminoindazol divalente que tiene el grupo -O- en la posición 5 o 6 y está sustituido con grupos A y B, en el que M puede variar entre M1 y M2, según las fórmulas siguientes, **Fórmula**

identificando cada una un compuesto que está sustituido con grupos A-O- en la posición (M1) o en la posición 6 (M2),**Fórmula**

estando cada uno de los grupos A o B de la tabla VII y VIII identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto de la molécula M.

Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas y, más en concreto, se refiere a derivados de 3-aminoindazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades relacionados con proteína quinasas desreguladas.

Un fallo en las proteína quinasas (PK) es la característica de numerosas enfermedades. Una parte importante de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. Unas actividades potenciadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como la hiperplasia de próstata benigna, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis glomerulonefritis, y la estenosis y reestenosis postquirúrgica.

Las PK también están implicadas en trastornos inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también desempeñan un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al fallo o desregulación de PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.

Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que son útiles en terapia como agentes contra una multitud de enfermedades provocadas y/o asociadas con una actividad desregulada de proteína quinasas.

Otro objeto es proporcionar compuestos que están dotados de múltiples actividades inhibidoras de proteína quinasas.

Los presentes inventores ahora han descubierto que algunos derivados de 3-aminoindazol, en lo sucesivo denominados de forma abreviada indazoles o derivados de indazol, están dotados de múltiples actividades inhibidoras de proteína quinasas y, por tanto, son útiles en terapia para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína quinasas desreguladas.

De forma más específica, los indazoles de esta invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de cánceres que incluyen, pero no se limitan a carcinoma, tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroide, y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel crucial de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos indazoles también son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis, y estenosis y reestenosis postquirúrgica.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como sugiere el hecho de que cdk5 está implicada en la fosforilación de la protéina tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995) .

Los compuestos de la invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, las infecciones víricas, la prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, las enfermedades autoinmunológicas, y los trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y la metástasis tumoral.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteína quinasas tales como, por ejemplo, la proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa Weel, Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son eficaces para el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.

Varios indazoles y aminoindazoles son conocidos en la técnica como intermedios sintéticos o químicos, como estabilizantes de polímeros, como agentes terapéuticos, e incluso como inhibidores de proteína quinasas.

Como ejemplo, algunos alquilaminoindazoles se describen en el documento US 28939 (nueva concesión del documento US 3.133.081) de Smithkline Co., como dotados de actividad analgésica y relajante muscular; entre ellos se encuentran 3-metilamino-5-trifluorometilindazol y 3-dietilamino-5-trifluorometilindazol.

Se describen derivados de N, N'-urea cíclicos que portan grupos 3-aminoindazol en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) , 8 (7) , 715-720, como inhibidores de la proteasa del VIH.

Se describen derivados de diarilurea útiles para el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer como inhibidores de p38 quinasa en el documento WO 99/32111 de Bayer Co.; entre esos compuestos, un ejemplo específico en el documento es la N-[4-[ (piridil-4-il) oxi]fenil]-N‘-[6-cloro (indazol-3-il) ]urea.

Se describen derivados de imidazopiridina también sustituidos con restos arilo, por ejemplo, con indazolilaminocarbonilfenilo, como antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) en el documento WO 91/17162 de Pfizer Ltd.

Se describen compuestos de indazol también sustituidos en la posición 3 con grupos distintos de amino o sus derivados en el documento WO 01/02369 de Agouron Pharmaceuticals Inc., como poseedores de actividad inhibidora de proteína quinasas.

Se describen mercaptocianoacriloilamino- o alquiltiocianoacriloilaminoheterociclos, en los que el resto arilo también comprende grupos indazol, como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH en el documento WO 99/65870 de Vertex Pharmaceuticals Inc.

Se conocen algunos otros derivados de indazol específicos como agentes terapéuticos: en particular se describen 3[3- (morfolin-4-il) propionilamino]indazol, 3- (N, N-dietilamino) propilamino-5-metoxiindazol, 3-[ (3-metil) morfolin-4-il]propilamino-5-metoxiindazol, 3- (N, N-dietilamino) propilamino-5-metilindazol, y 3-[ (3-metil) morfolin-4-il]propilamino-5metilindazol como poseedores de actividad analgésica y antiinflamatoria [véanse los documentos US 4.751.302, y JP-A-60061569 de Asahi Chemical Industr y ]; se describe el 3-[ (2-hidroxifenil) carbonilamino]indazol como agente antimicrobiano [véase, Pharmazie (1990) , 45 (6) , 441-442].

Varios otros indazoles, principalmente descritos como intermedios químicos o con otros objetivos distintos a un objetivo terapéutico, por ejemplo, estabilizantes de polímeros, agentes blanqueantes, tintes y similares, son conocidos en la técnica.

Entre estos se encuentran: 3- (etoxicarbonilamino) indazol [véase, Chemical Abstracts, 92 (1980) :215400]; 3acetilaminoindazol y 3-benzoilaminoindazol [véase, J. Org. Chem. (1996) , 61 (24) , 8397-8401]; 3-butirilaminoindazol, 3-[ (4-clorofenil) carbonilamino]indazol, 3-[ (4-metilfenil) carbonilamino]indazol y 3-[ (3, 3-difenil) propionilamino]indazol [véase, Acta Chim. Hung. (1990) , 127 (6) , 795-802]; 3-[ (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) carbonilamino]indazol [véase, J. Heterocyl. Chem. (1974) , 11 (4) , 623-626]; 3-[ (4-nitrofenil) carbonilamino]indazol y 3- (fenilacetilamino) indazol [véase, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 (1982) , (3) , 759-766]; 3-[ (2-aminofenil) carbonilamino]indazol y 3-[ (2nitrofenil) carbonilamino]indazol [Heterocyles (1996) , 43 (11) , 2385-2396]; 3-[ (4-cloro-2nitrofenil)... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de aminoindazol, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

en el que cada compuesto específico individual consiste en tres unidades A-M-B, en el que cada radical A (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VII, Tabla VII - Grupos A (continuación)

cada radical B (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VIII, Tabla VIII - Grupos B

(continuación) (continuación)

y M se refiere al núcleo central del resto 3-aminoindazol divalente que tiene el grupo -O- en la posición 5 o 6 y está sustituido con grupos A y B, en el que M puede variar entre M1 y M2, según las fórmulas siguientes, identificando cada una un compuesto que está sustituido con grupos A-O- en la posición 5 (M1) o en la posición 6 (M2) , estando cada uno de los grupos A o B de la tabla VII y VIII identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto de la molécula M.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un derivado de aminoindazol según se define en la reivindicación 1 y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para un uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia anticáncer.

4. Un producto o kit que comprende un derivado de aminoindazol de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de éste según se define en la reivindicación 2, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para un uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia anticáncer.

5. Un derivado de aminoindazol o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, según se define en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.

6. El uso de un derivado de aminoindazol o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades provocadas y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada.

7. El uso según la reivindicación 6 para tratar tumores.