DERIVADOS DE AMINOINDAZOL ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE QUINASA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Uso, para fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular seleccionado del grupo que consiste en cáncer,

enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis por la administración a un mamífero que lo necesita una cantidad efectiva de un derivado de aminoindazol representado por la fórmula (I) en la que R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", ­ NHSO2R' o -NHCOOR', en los que R' y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II) cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un grupo, opcionalmente también sustituido, definido anteriormente para R' o R"; m es 0 o 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

La presente invención se refiere a los derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a derivados de 3-amino-indazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de enfermedades ligadas a proteína quinasas desreguladas.

El malfuncionamiento de las proteína quinasas (PK) es el marcador de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes involucrados en los cánceres humanos codifican para las PK. Las actividades aumentadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis.

Las PK también están implicadas en las afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden cumplir un papel mayor en la patogénesis y el desarrollo de los trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al malfuncionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo Current Opinion en Chemical Biology 1999,3, 459 - 465.

Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que son útiles en la terapia como agentes contra un huésped de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa desregulada.

Otro objeto es proporcionar compuestos que están dotados de actividad inhibidora de proteína quinasa múltiple.

En la actualidad los presentes inventores han descubierto que algunos derivados 3aminoindazol, de aquí en adelante mencionados abreviados como derivados de indazol o indazoles, están dotados de actividad inhibidora de proteína quinasa múltiple y de este modo son útiles en la terapia en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína quinasas desreguladas.

Más específicamente, los indazoles de la presente invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, pero sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluyen cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, que incluyen carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi

Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos indazoles también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como sugiere el hecho de que cdk5 esté involucrado en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).

Los compuestos de la presente invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo del SIDA en los individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis tumorales.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteína quinasas tal como, por ejemplo, proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, weel kinase, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y de este modo son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.

Varios indazoles y aminoindazoles son conocidos en la técnica como intermediarios sintéticos o químicos, como estabilizadores de polímero, como agentes terapéuticos e incluso como inhibidores de proteína quinasa.

Como un ejemplo, algunos alquilamino–indazoles se desvelan en el documento US 28939 (reedición de US 3,133,081) por Smitkline Co., como dotados de actividad relajante muscular y analgésica; entre ellos están 3-metilamino-5-trifluorometil-indazol y 3-dietilamino-5trifluorometil-indazol.

Los derivados de N,N'-urea cíclicos que portan grupos 3-aminoindazol se desvelan en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8(7), 715-720 como inhibidores de proteasa de VIH.

Los derivados de diaril-urea útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes de cáncer se desvelan como inhibidores de quinasa p38 en el documento WO 99/32111 por Bayer Co.; entre los compuestos específicamente ejemplificados en esta se halla N-[4-[(piridil-4il)oxi]fenilo]-N'-[6-cloro-(indazol-3-il)]-urea.

Los derivados de imidazopiridina adicionalmente sustituidos con restos arilo, por ejemplo, por indazolil-aminocarbonil-fenilo, se desvelan como antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) en el documento WO 91/17162 por Pfizer Ltd.

Los compuestos de indazol adicionalmente sustituidos en la posición 3 con grupos diferentes de amino o sus derivados se desvelan en el documento WO 01/02369 por Agouron Pharmaceuticals Inc., como poseedores de actividad inhibidora de proteína quinasa. Los mercapto-cianoacriloilamino- o alquiltio-cianoacriloilamino-heterociclos se desvelan como agentes útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con aumento de crecimiento celular en el documento US 5.714.514 por Hoechst.

Los derivados de 1-acilamino-3-(N-arilsulfonil-N-alcoxiamino)-2-hidroxipropano, en el que el resto arilo también comprende grupos indazol, se desvelan como inhibidores de aspartil proteasa del VIH en el documento WO 99/65870 por Vertex Pharmaceuticals Inc.

Algunos otros derivados de indazol específicos son conocidos como agentes terapéuticos: en particular, 3-[3-(morfolin-4-il)propionilamino]-indazol, 3-(N,N,-dietilamino)propilamino-5-metoxi-indazol, 3-[(3-metil)morfolin-4-il]-propilamino-5-metoxi-indazol, 3-(N,N,dietilamino)-propilamino-5-metil-indazol y 3-[(3-metil)morfolin-4-il]-propilamino-5-metil-indazol se desvelan como poseedores de actividad analgésica y anti-inflamatoria [véase los documentos US 4.751.302 y JP-A-60061569 por Asahi Chemical Industry]; 3-[(2-hidroxifenil)carbonilamino]indazol se desvela como agente antimicrobiano [véase Pharmazie (1990), 45(6), 441-2]. Varios otros indazoles, desvelados principalmente como intermediarios químicos o para fines diferentes de terapéuticos, por ejemplo estabilizadores de polímeros, agentes blanqueadores, colorantes y similares, son conocidos en la técnica.

Entre ellos son: 3-(etoxicarbonilamino)-indazol [véase Chemical Abstracts 92(1980):215400]; 3-acetilamino-indazol y 3-benzoilamino-indazol [véase J. Org. Chem. (1996), 61(24), 8397-8401]; 3-butirilamino-indazol, 3-[(4-clorofenil)carbonilamino]-indazol, 3-[(4metilfenil)carbonilamino]indazol y 3-[(3,3-difenil)propionilamino]indazol [véase Acta Chim. Hung. (1990), 127(6), 795-802]; 3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)carbonilamino]-indazol [véase J. Heterocycl Chem. (1974), 11(4), 623-6]; 3-[(4-nitrofenil)carbonilamino]-indazol y 3(fenilacetilamino)-indazol [véase J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982), (3), 759-66]; 3-[(2aminofenil)carbonilamino]-indazol y 3-[(2-nitrofenil)carbonilamino]-indazol [Heterocycles (1996),

43(11), 2385-2396]; 3-[(4-cloro-2-nitrofenil)carbonilamino]-indazol,... [Seguir leyendo]

1. Uso, para fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular seleccionado del grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis por la administración a un mamífero que lo necesita una

**(Ver fórmula)**

10 en la que R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", NHSO2R' o -NHCOOR', en los que R' y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6

o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6

15 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un 20 grupo, opcionalmente también sustituido, definido anteriormente para R' o R";

m es 0 o 1;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que cáncer se selecciona de carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide,

25 tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.

3. El uso de la reivindicación 1, que proporciona inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero que lo necesita es un mamífero

sometido a una terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con al menos 5 un agente citostático o citotóxico.

5. El uso de la reivindicación 1 en el que el mamífero que lo necesita es un ser humano.

6. Un procedimiento in vitro de inhibir la actividad de proteína quinasa que comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) que se define en la reivindicación 1.

10 7. Un derivado de aminoindazol representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", NHSO2R' o -NHCOOR', en los que R' y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo

15 seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclil alquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

20

cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un grupo, opcionalmente también sustituido, definido anteriormente para R' o R"; m es 0 o 1;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; 25 con las condiciones que:

a) cuando R es -NHCOR' y m es 0, entonces R' es diferente de metilo, n-propilo, bencilo, 2,2-difeniletilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, o fenilo opcionalmente sustituido con cloro, hidroxi, metilo, nitro o amino;

b) cuando R es -NHCOOR' y m es 0, entonces R' es diferente de etilo;

c) el compuesto 3-ftalimido-indazol está excluido;

d) cuando m es 0 y R es -NHCOR', -NHSO2R' o =NHCOOR', entonces R'no es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C5, arilo o arilalquilo C1-C6.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHCOR' y R', R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8 en el que m es 1 y R, y R' se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHCONHR' o -NHCONR'R", y R', R", R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 en el que m es 1 y R1, R' y R" se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHSO2R' y R', R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.

13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12 en el que m es 1 y R1 y R' se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHCOOR' y R', R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.

15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14 en el que m es 1 y R1 y R' se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.

16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo ftalimido de fórmula (II) y R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.

17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 16 en el que m es 1 y R1 se selecciona de alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

18. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, opcionalmente

en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en: 1) 2–({3–[(anilinocarbonil)amino]–1H–indazol–5–il}oxi)butanoato de metilo; 2) N–bencil–N'–[5–(2–pirrolidin–1–iletoxi)–1H–indazol–3–il]urea;

5 3) 2–[(3–{[(bencilamino)carbonil]amino}–1H–indazol–5–il)oxi]butanoato de metilo; 4) N–isopropil–N'–{5–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}urea; 5) 2–[(3–{[(isopropilamino)carbonil]amino)–1H–indazol–5–il)oxi]–N–fenilpropanamida, 6) 2–[(3–{[(isopropilamino)carbonil]amino}–1H–indazol–5–il)oxi]butanoato de metilo; 7) N–isopropil–N'–{5–[2–(4–metil–1,3–tiazol–5–il)etoxi]–1H–indazol–3–il}urea;

10 8) N–[5–(but–3–iniloxi)–1H–indazol–3–il]–N'–isopropilurea; 9) 2–({3–[(3–fenilpropanoílo)amino]–1H–indazol–5–il}oxi)butanoato de metilo; 10) N–{5–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}ciclopropanocarboxamida; 11) 2–({3–[(ciclopropilcarbonil)amino]–1H–indazol–5–il}oxi)butanoato de de metilo; 12) N–isopropil–N'–{6–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}urea;

15 13) N–{6–[(2–metilbencil)oxi]–1H–indazol–3–il}ciclopropanocarboxamida; 14) N–{6–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}ciclopropanocarboxamida; 15) 2–({3–[(ciclopropilcarbonil)amino]–1H–indazol–6–il}oxi)butanoato de metilo;

19. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la reivindicación 7, en el que R es como se 20 define en la reivindicación 7 pero diferente de un grupo ftalimido de fórmula (II), tal procedimiento comprende:

a) hacer reaccionar en condiciones ácidas un derivado de 2–amino–benzonitrilo de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en el que m es como se define en la reivindicación 7 y; si está presente, R"' es un grupo

metilo o bencilo; con nitrito de sodio en presencia de cloruro estañoso, para obtener un

compuesto de fórmula (IV) b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con anhídrido ftálico para obtener un compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente de escisión de éter

**(Ver fórmula)**

d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un agente sililante adecuado

(Riv)3SiZ en el que cada Riv es, un grupo alquilo C1–C4 lineal o ramificado, igual o diferente, y Z

es un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente protector de nitrógeno del indazol adecuado o, alternativamente, mantenerlo en un soporte de una resina polimérica

adecuada para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

en la que Q es el anterior grupo protector o representa la resina de soporte;

f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con monohidrato de hidracina para

obtener el compuesto de fórmula (IX)

**(Ver fórmula)**

y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con una cualquiera de las siguientes etapas g.1) o g.2);

g.1) con un reactivo adecuado de fórmula R'–Z (X), R'–COZ (XI), R'–NCO (XII), R'– 10 SO2Z (XIII) o R'OCOZ (XIV), en las que R' es como se define en la reivindicación 7 y Z representa un átomo de halógeno o un grupo saliente adecuado, para obtener el

**(Ver fórmula)**

en la que R es un grupo –NHCOR', –NHCONHR', –NHSO2R' o –NHCOOR' y, si 15 se desea, hacer reaccionar los compuestos que tienen R como un grupo –NHCONHR' con un compuesto de fórmula

R"Z (XVI)

20 en la que R" es como se define en la reivindicación 7 y Z es como se definió antes, para

obtener los compuestos de fórmula (XV) en la que R es un grupo –NHCONR'R"; g.2) con a compuesto de fórmula (XVII) R'R"NH (XVII)

5 en la que R' y R" son como se definieron anteriormente, en presencia de cloroformiato de 4–nitrofenilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XV) en la que R es un grupo –NHCONR'R"

h) hacer reaccionar cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula (XV) con

10

i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) con a derivado de fórmula R1–Z (XIX)

15

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

j) desproteger el compuesto de fórmula (XX) o, alternativamente, escindir la resina polimérica para obtener el compuesto de fórmula (I) deseado y, cuando sea deseado, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una sal farmacéuticamente aceptable del

20 mismo.

20. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que el compuesto de fórmula (III) es 2–amino–4–metoxi–benzonitrilo o 2–amino–5–benciloxi–benzonitrilo.

21. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que la etapa a) se realiza en presencia de ácido clorhídrico.

25 22. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa d), el agente sililante es cloruro de ter–butil–dimetil–sililo.

23. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa e), el derivado de indazol de fórmula (VII) está sobre un soporte de resina polimérica de cloruro de cloro–tritilo.

24. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) definida en la reivindicación 7 y en el que R es un grupo ftalimido de fórmula (II), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal proceso comprende hacer reaccionar los compuestos de fórmula (VIII), definida en la reivindicación 21, de acuerdo con las etapas h), i) y j) del procedimiento de la reivindicación 21.

25. Una biblioteca de dos o más derivados de aminoindazol de acuerdo con la reivindicación 7.