Un compuesto de fórmula (I)

Derivados de pirrol[2,3-b]piridina activos como inhibidores de quinasa, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica beneficio de la Solicitud de Patente Británica N.º 0330043.1 presentada el 24 de diciembre de 2003.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a derivados de pirrolo[2,3-b]piridina activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a derivados de pirrolo[2,3-b]piridina sustituidos adicionalmente en posición 5, a un procedimiento para su preparación, a bibliotecas combinatorias de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de enfermedades ligadas a proteinaquinasas desreguladas.

El mal funcionamiento de proteinaquinasas (PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican para PK. Las actividades potenciadas de las PK están también implicadas en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artrítica y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.

Las PK están también implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Se cree que las PK juegan también un papel principal en la patogénesis y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Para una referencia general al mal funcionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.

Sumario de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que sean útiles en terapia como agentes contra una gran cantidad de enfermedades causadas por, y/o asociadas a, una actividad proteinaquinasa desrregulada.

Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos que estén dotados con actividad de inhibición de proteinaquinasas.

Los inventores presentes han descubierto ahora que algunos derivados de pirrolo[2,3-b]piridine están dotados con actividad inhibidora de proteinaquinasas y son así útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteinaquinasas desrreguladas.

Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres incluyendo, pero sin limitación: carcinoma tal como carcinoma de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófafo, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello de útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de estirpe linfática, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas, agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemina promielocítica; tumores de origen mesenquimal incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos de pirrolo[2,3-b]piridina son también útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artrítica y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el hecho de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).

Los compuestos de la presente invención, como moduladores de apoptosis, son útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con el VIH, enfermedades autoimmunes y trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de la presente invención son también útiles en inhibir angiogénesis y metástasis tumoral, así como en el tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y en la enfermedad de huésped contra injerto.

Los compuestos de la invención también actúan como inhibidores de otras proteinaquinasas, por ejemplo, quinasas dependientes de ciclinas (cdk) tales como cdk2 y cdk5, proteinaquinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf 1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, quinasa Weel, Src, Abi, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y así son efectivas en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteinaquinasas.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento y prevención de alopecia inducida por radioterapia o de alopecia inducida por quimioterapia.

Descripción detallada de la invención

Los derivados de pirrolo-piridinas se conocen ampliamente en la técnica. Como un ejemplo, el compuesto 3-carboxamido-pirrolo[2,3-b]piridina se comunica como intermedio sintético en Chemical Abstracts C.A. 93 (1980): 168162.

Se revelan algunos otros derivados de 3-carboxamido de pirrolo-piridinas adicionalmente N''-sustituidos con grupos indolilo como agonistas de 5-HT2C/2B (véase documento WO 96/11929); los derivados de 3-carboxamido anteriores adicionalmente sustituidos con grupos N-(isoquinolil-etil-ciclohexilo) se describen como agentes antipsicóticos (véase documentos WO 00/24717; WO 00/21951; WO 00/21950; WO 98/50364); los compuestos de 3-carboxamido-pirrolo-piridinas N-sustituidos con anillos azabiciclo se describen también como intermedios sintéticos en la preparación de derivados de tropilo, que poseen propiedades antitusivas.

Además, los derivados de 3-hidrazido-pirrolo-piridinas se revelan como intermedios sintéticos para preparar más inhibidores de proteinaquinasas complejas, como se comunica en el documento WO 00/71537.

Se revelan también 7-azaindoles como inhibidores de quinasas N-terminales C-JUN y de esta manera útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en el documento WO 03/082868.

Sin embargo, ninguno de los derivados de pirrolo-piridinas de la técnica anterior dio como resultado llevar un grupo amino adicional, opcionalmente funcionalizado de forma adicional, en la posición 5 del esqueleto de pirrolo-piridinas.

Los compuestos de pirrolo[2,3-b]piridina de fórmula general amplia dotados de actividad terapéutica, que incluyen también actividad inhibidora de proteinaquinasas, se describen también en los documentos WO 00/71537; WO 01/01986; WO 01/58869; WO 99/32111; WO 99/37637; WO 97/03069; WO 99/58496 y WO 95/28400.

Se describen también derivados de 3-alquenil-pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteinaquinasas en el documento WO 01/98299 en el nombre del propio solicitante.

De acuerdo con ello, se describe un procedimiento para tratar afecciones o enfermedades causadas por, y/o asociadas con, una actividad proteína quinasa alterada, administrando a un mamífero en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un compuesto representado por fórmula (I)

en el que

R está seleccionado del grupo constituido por -R^a, -COR^a, -CONR^aR^b, -SO₂R^a o -COOR^a;

R₁ es un grupo -NR^cR^d o -OR^c;

en el que R^a, R^b, R^c y R^d, son el mismo o diferentes, y son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R está seleccionado del grupo constituido por -R^a, -COR^a, -CONR^aR^b, -SO₂R^a o -COOR^a.

R₁ es un grupo -NR^cR^d o -OR^c;

en los que R^a, R^b, R^c y R^d, son el mismo o diferentes, y son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado de alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo C₂-C₆ lineal o ramificado, alquinilo C₂-C₆ lineal o ramificado, cicloalquilo C₃-C₆ o cicloalquilalquilo C₁-C₆, arilo o arilalquilo C₁-C₆, o heterociclo o heterocicloalquilo C₁-C₆ o, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, tanto R^a como R^b así como R^c y R^d pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico de anillo adicional seleccionado de S, O, N o NH;

o isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R₁ es -NR^cR^d.

3. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R¹ es -OR^c.

4. El compuesto de fórmula (l) según la reivindicación 1, en el que R^a, R^b, R^c y R^d están seleccionados, cada uno independientemente, según se definen en las tablas I y II.

5. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente R^a, R^b, R^c y R^d que está sustituido independiente y opcionalmente por un resto seleccionado del grupo constituido por grupos halógeno, nitro, oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo, heterociclilo, amino alquillamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; carbonilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; hidroxialcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenoaminoxi; alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo.

6. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:

en los que

la estructura de A-M-B es

y M representa el núcleo central del resto 3-carboxi-azaindol divalente que tiene el grupo -N- en posición 5 sustituido con grupos A y B;

A representa cualquier sustituyente R₁ y está unido al resto azaindol por el átomo de carbono tal como para conseguir derivados de azaindol sustituidos en posición 3, y cada A es:

y,

B representa cualquier sustituyente R y está unido al resto azaindol a través del átomo de nitrógeno tal como para conseguir derivados de azaindol que estén sustituidos en la posición 5, y cada B es:

7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para fabricar un medicamento para tratar enfermedades o afecciones causadas por y/o asociadas con una actividad proteinaquinasa alterada mediante la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. El uso según la reivindicación 7 en el que la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad proteinaquinasa alterada es un trastorno de proliferación celular seleccionado del grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

9. El uso según la reivindicación 8 en el que el cáncer está seleccionado del grupo constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi y el trastorno proliferativo celular está seleccionado del grupo constituido por hiperplasia benigna de próstata, poliposis de adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, soriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis postquirúrgicas.

10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para fabricar un medicamento para inhibir angiogénesis o metástasis de tumores en un mamífero mediante la administración a dicho mamífero en necesidad de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para fabricar un medicamento para tratar rechace de transplante de órganos o enfermedad huésped frente a injerto en un mamífero mediante la administración a dicho mamífero en necesidad de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para fabricar un medicamento para tratar o evitar alopecia inducida por radioterapia o alopecia inducida por quimioterapia en un mamífero mediante la administración a dicho mamífero en necesidad de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. El uso según la reivindicación 7 en el que dicho tratamiento comprende adicionalmente someter al mamífero en necesidad del mismo a un régimen de terapia de radiación o de quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.

14. El uso según la reivindicación 7 en el que el mamífero en necesidad del mismo es un ser humano.

15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o de isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para fabricar un medicamento para inhibir actividad proteinaquinasa poniendo en contacto la citada quinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. Una biblioteca que comprende dos o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, preparada dicha biblioteca de acuerdo con técnicas de química combinatoria en condiciones de síntesis de fase sólida que comprenden las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

con una resina polimérica, tal como para obtener un compuesto soportado en resina;

b) hacer reaccionar el compuesto soportado en resina con cloruro de estaño (H) y N-metil-a-pirrolidinona (NMP), para obtener el derivado 5-amino correspondiente y, opcionalmente, hacerlo reaccionar según una cualquiera de las etapas alternativas (c.1), (c.2), (c.3) o (c.4)

c.1) con uno cualquiera de los compuestos de fórmula (V), (VI), (VII) o (VIII)

(V);R^aCOZ

(VI);R^aNCO

(VII);R^aSO₂Z

(VIII),R^aOCOZ

en los que Z es un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que R es un grupo -COR^a, -COHNR^a, -SO₂R^a o -COOR^a, respectivamente; o

c.2) con una amina de fórmula (IX) en presencia de trifosgeno o de un cloroformiato

(IX)HNR^aR^b

para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R es un grupo -CONR^aR^b; o

c.3) con un derivado aldehído o cetona de fórmula (X) según las condiciones operativas reductoras

(X)R^a-CO-R^a

para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R es un grupo -CH(R^a)R^a; o

c.4) con un yoduro o bromuro aromático de fórmula (XI) o (XII)

(XI);R^a-I

(XII),R^a-Br

en presencia de un catalizador de paladio y de un ligando, para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R es R^a y R^a es un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico;

d) escindir la resina del compuesto soportado en resina, para obtener un compuesto de fórmula (I); y opcionalmente

e) convertir el compuesto obtenido de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17 que comprende adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos.

19. Un kit que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que está opcionalmente asociado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes quimioterapéuticos.