Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Uso, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con unaactividad alterada de las proteínas quinasas mediante la administración a un mamífero en necesidad de ello,

de unacantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

en la que

R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un arilo opcionalmente sustituido con de 0 a 3 heteroátomosseleccionados entre S, O y N;

R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre -N≥CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHSO2R'o NHCOOR';

Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

R' y R'' son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado deente alquilo C1-C4, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo o arilalquilo C1-C6 lineales o ramificados, en los que arilo es como se ha definido anteriormente; o un heterociclilo oheterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros; o cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que estánunidos, R' y R'' pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contieneopcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre S, O o N;

o estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en el que la enfermedad causada por, y/o asociada con, una actividad alterada de las proteínas quinasas es untrastorno proliferativo celular seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer,infecciones virales, enfermedades autoinmunológicas y trastornos neurodegenerativos, hiperplasia de próstatabenigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vascularesasociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis asociada con artritis, y estenosis y reestenosispostquirúrgicas;

con la condición de que dicho compuesto de fórmula (I) no sea N-[6-(3-piridil)-1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[6-fenil-1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[(6-furan-3-il)-1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[[6-(4-benciloxi)fenil]-1H-indazol-3-il]]-butanamida, N-[6-(4-hidroxi-fenil)-1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[[6-(3,5-difluorofenil)-1H-indazol-3-il]]-butanamida yN-[6-(3-tienil)-1H-indazol-3-il]-butanamida.

Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas y, más concretamente, se refiere a 3-aminoindazoles y sus derivados, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una mala regulación de las proteínas quinasas.

Antecedentes El mal funcionamiento de las proteínas quinasas (PK) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican PK. El aumento de actividad de las PK también está implicado en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis asociada a artritis, y estenosis y reestenosis postquirúrgicas. Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias, y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar un papel muy importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para obtener información general sobre el mal funcionamiento o la mala regulación de las PK, véase, por ejemplo, “Current Opinion in Chemical Biology“, 1999, 3, 459-465.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un uso para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de las proteínas quinasas según la reivindicación 1 adjunta.

La presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la actividad de las proteínas quinasas in vitro según la reivindicación 6 adjunta.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7 adjunta.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 15 adjunta.

La presente invención se refiere a una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 33 adjunta.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de compuesto fórmula (I) según la reivindicación 34 adjunta.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso como un medicamento según la reivindicación 36 adjunta.

Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que sean útiles en terapia como agentes contra una multitud de enfermedades provocadas por y/o asociadas con una mala regulación de la actividad de las proteínas quinasas.

Otro objeto consiste en proporcionar compuestos que estén dotados de actividad inhibidora de múltiples proteínas quinasas.

Los presentes inventores han descubierto ahora que los compuestos de la invención, denominados de aquí en adelante de forma abreviada derivados de aminoindazol, están dotados de actividad inhibidora de múltiples proteínas quinasas y que, por tanto, son útiles en terapia para el tratamiento de enfermedades asociadas con la mala regulación de las proteínas quinasas.

De forma más específica, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, pero sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso,

queratoxantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis asociada a artritis, y estenosis y reestenosis postquirúrgica. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere el hecho de que cdk5 participa en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995) .

Los compuestos de la presente invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, las infecciones virales, la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, las enfermedades autoinmunológicas y los trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y la metástasis tumoral.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteínas quinasas tales como, por ejemplo, la proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa Weel, Src, AbI, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.

Descripción detallada de la invención Varios indazoles y aminoindazoles son conocidos en la técnica como productos intermedios sintéticos o químicos, como estabilizantes de polímeros, como agentes terapéuticos e incluso como inhibidores de proteínas quinasas.

Como ejemplo, en el documento US 28939 (nueva concesión del documento US 3.133.081) de Smithkline Co., se divulgan algunos alquilaminoindazoles dotados de actividad analgésica y relajante muscular; entre ellos se encuentran 3-metilamino-5-trifluorometilindazol y 3-dietilamino-5-trifluorometilindazol.

En Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) , 8 (7) , 715-720, se divulgan derivados de N, N'-urea cíclicos que portan grupos 3aminoindazol como inhibidores de la proteasa del VIH.

En los documentos WO 99/32111 y WO 99/32106 de Bayer Co., se divulgan derivados de diarilurea útiles bien como inhibidores de la quinasa p38 para el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer, así como para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa RAF; entre los compuestos ejemplificados específicamente en los mismos, está la N-[4-[ (piridil-4-il) oxi]fenil]-N'-[6-cloro- (indazol-3-il) ]-urea.

En el documento WO 91/17162 de Pfizer Ltd, se dan a conocer derivados de imidazopiridina sustituidos adicionalmente con restos arilo, por ejemplo, con indazolilaminocarbonilfenilo, como antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) .

En el documento WO 01/02369 de Agouron Pharmaceuticals Inc., se divulgan compuestos de indazol sustituidos adicionalmente en la posición 3 con grupos distintos de amino o sus derivados como poseedores de actividad inhibidora de proteínas quinasas.

En el documento US 5.714.514 de Hoechst, se divulgan mercaptocianoacriloilamino-o alquiltiocianoacriloilaminoheterociclos, como útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el aumento del crecimiento celular.

En el documento WO 99/65870 de Vertex Pharmaceuticals Inc., se divulgan derivados de 1-acilamino-3- (Narilsulfonil-N-alcoxiamino) -2-hidroxipropano, en los que un resto arilo también comprende grupos indazol, como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH.

En el documento WO 97/03069 de Glaxo Group Ltd., se divulgan quinolilamino-y quinazolilamino-indazoles como poseedores actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa. Los arilamino-indazoles sustituidos adicionalmente en la posición 5 por... [Seguir leyendo]

1. Uso, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de las proteínas quinasas mediante la administración a un mamífero en necesidad de ello, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) :

en la que R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un arilo opcionalmente sustituido con de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N; R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre -N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHSO2R'

o NHCOOR'; Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R’ y R’’ son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de ente alquilo C1-C4, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo o arilalquilo C1-C6 lineales o ramificados, en los que arilo es como se ha definido anteriormente; o un heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros; o cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R’ y R’’ pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre S, O o N;

o estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que la enfermedad causada por, y/o asociada con, una actividad alterada de las proteínas quinasas es un trastorno proliferativo celular seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunológicas y trastornos neurodegenerativos, hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis asociada con artritis, y estenosis y reestenosis postquirúrgicas; con la condición de que dicho compuesto de fórmula (I) no sea N-[6- (3-piridil) -1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[6-fenil1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[ (6-furan-3-il) -1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[[6- (4-benciloxi) fenil]-1H-indazol-3-il]]butanamida, N-[6- (4-hidroxi-fenil) -1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[[6- (3, 5-difluorofenil) -1H-indazol-3-il]]-butanamida y N-[6- (3-tienil) -1H-indazol-3-il]-butanamida.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el cáncer está seleccionado entre carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroide y sarcoma de Kaposi.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento proporciona inhibición de la angiogénesis y la metástasis tumoral.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento comprende además someter el mamífero en necesidad de ello a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero en necesidad del mismo es un ser humano.

6. Un procedimiento para inhibir la actividad de las proteínas quinasas in vitro que comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según lo definido en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R es, en la posición 5 o 6 del anillo de indazol, un grupo arilo opcionalmente sustituido con de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N; R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre: N=CH-NRaRb, -NHCOR', -NHCONR'R", -NHSO2R' o -NHCOOR';

Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R' y R" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo o arilalquilo C1-C6 lineales o ramificados, en los que arilo es como se ha definido anteriormente, o un heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros; o, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre S, O o N;

o estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que dicho compuesto de fórmula (I) no sea N-[6- (3-piridil) -1H-indazol-3-il]-butanamida, N-[6fenil-1H-indazol-3-il]-butanamida, N-