DERIVADOS DE PIRROLO(2,3-B) PIRIDINA ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE QUINASA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LOS COMPRENDE.

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R se selecciona entre el grupo constituido por -Ra,

-CORa, -CONRaRb, -SO2Ra o -COORa; R1 es un grupo -NRcRd o -ORa; en la que Ra, Rb, Rc, y Rd, iguales o diferentes, cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil-alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo C1-C6, o heterociclo o heterociclo-alquilo C1-C6 o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, cualquiera de entre Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil-alquilo C1- C6, arilo o aril-alquilo C1-C6, o heterociclo o heterociclo-alquilo C1-C6; o enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina activos como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que los comprende.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a derivados de pirrolo[2,3-b]piridina activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a derivados de pirrolo[2,3-b]piridina sustituidos adicionalmente en la posición 5, a un procedimiento para su preparación, a bibliotecas combinatorias de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades ligadas a proteína quinasas mal reguladas.

El mal funcionamiento de proteína quinasas (PK) es la característica distintiva de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. Las actividades potenciadas de PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.

Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar una tarea principal en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al mal funcionamiento o mala regulación de PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

Sumario de la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos que sean útiles en terapia como agentes contra un montón de enfermedades causadas por y/o asociadas a una actividad proteína quinasa mal regulada.

Otro objetivo es proporcionar compuestos que estén dotados con actividad inhibidora de proteína quinasa.

Los presentes inventores ahora han descubierto que algunos derivados de pirrolo[2,3-b]piridina están dotados con actividad inhibidora de proteína quinasa y pueden ser por tanto útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína quinasas la reguladas.

Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres incluyendo, aunque sin limitación: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer pulmonar microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células capilares y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogénicas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos de pirrolo[2,3-b]piridina también son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.

Los compuestos de la invención son, además, útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el hecho de que cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).

Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apoptosis, son útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones víricas, la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la angiogénesis y la metástasis tumoral, así como en el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos y la enfermedad de injerto contra huésped.

Los compuestos de la invención también actúan como inhibidor de otras proteína quinasas, por ejemplo, quinasas dependientes de ciclina (cdk) tales como cdk2 y cdk5, la proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, quinasa weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención de la alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia.

Descripción detallada de la invención

Los derivados de pirrolo-piridina son ampliamente conocidos en la técnica. Como ejemplo, el compuesto 3-carboxamido-pirrolo[2,3-b]piridina se presenta como un intermedio sintético en Chemical Abstracts C.A. 93 (1980):168162.

Algunos otros derivados de 3-carboxamido de pirrolo-piridina N-sustituidos adicionalmente por grupos indolilo se describen como antagonistas de 5-HT2C/2B (véase el documento WO 96/11929); los anteriores derivados de 3-carboxamido sustituidos adicionalmente por grupos N-(isoquinolil-etil-ciclohexilo) se describen como agentes antipsicóticos (véanse los documentos WO 00/24717; WO 00/21951; WO 00/21950; WO 98/50364); también se describen compuestos de 3-carboxamido-pirrolo-piridina N-sustituidos por anillos azabiciclo como intermedios sintéticos en la preparación de derivados de tropilo, que tienen propiedades antitusivas.

Además, se describen derivados de 3-hidrazido-pirrolo-piridina como intermedios sintéticos para preparar inhibidores proteicos más complejos de quinasa, como se presenta en el documento WO 00/71537.

También se describen 7-azaindoles como inhibidores de las quinasas N-terminales C-JUN y por tanto útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en el documento WO 03/082868. Sin embargo, ninguno de los derivados de pirrolo-piridina de la técnica anterior resultó portar un grupo amino adicional, opcionalmente funcionarizado adicionalmente, en la posición 5 del esqueleto pirrolo-piridina.

También se describen compuestos de fórmula general amplia pirrolo[2,3-b]piridina dotados con actividad terapéutica, que también incluyen actividad inhibidora de proteína quinasa, en los documentos WO 00/71537; WO 01/01986; WO 01/58869; WO 99/32111; WO 99/37637; WO 97/03069; WO 99/58496 y WO 95/28400.

También se describen derivados de 3-alquenil-pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteína quinasa en el documento WO 01/98299 en nombre del propio solicitante.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad causada por y/o asociada con una actividad proteína quinasa alterada, administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que

R se selecciona entre el grupo constituido por -R^a, -COR^a, -CONR^aR^b, -SO₂R^a o -COOR^a;

R₁ es un grupo -NR^cR^d o -OR^c;

en la que R^a, R^b, R^c, y R^d, iguales o diferentes, cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado entre alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆ o alquinilo C₂-C₆ lineal o ramificado, cicloalquilo C₃-C₆ o cicloalquil-alquilo...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R se selecciona entre el grupo constituido por -R^a, -COR^a, -CONR^aR^b, -SO₂R^a o -COOR^a;

R₁ es un grupo -NR^cR^d o -OR^a;

en la que R^a, R^b, R^c, y R^d, iguales o diferentes, cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado entre alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo C₂-C₆ lineal o ramificado, alquinilo C₂-C₆ lineal o ramificado, cicloalquilo C₃-C₆ o cicloalquil-alquilo C₁-C₆, arilo o aril-alquilo C₁-C₆, o heterociclo o heterociclo-alquilo C₁-C₆ o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, cualquiera de entre R^a y R^b así como R^c y R^d pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH;

R₂ es un grupo, opcionalmente sustituido adicionalmente, seleccionado entre alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alquenilo C₂-C₆ lineal o ramificado, alquinilo C₂-C₆ lineal o ramificado, cicloalquilo C₃-C₆ o cicloalquil-alquilo C₁-C₆, arilo o aril-alquilo C₁-C₆, o heterociclo o heterociclo-alquilo C₁-C₆;

o enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₁ es un grupo -NR^cR^d y R^c y R^d son ambos átomos de hidrógeno o uno de ellos es un átomo de hidrógeno y el otro de R^c o R^d es un grupo alquilo o alquenilo o es un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un átomo de hidrógeno o un grupo -SO₂R^a, en el que R^a es un grupo alquilo lineal o ramificado o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es -COR^a, en el que R^a es un grupo alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo o arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es -CONR^aR^b, en el que uno de R^a y R^b es un átomo de hidrógeno y el otro de R^a y R^b es un grupo alquilo lineal o ramificado, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es -CONR^aR^b, en el que R^a y R^b forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₂ es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que R^a, R^b, R^c y R^d se seleccionan, cada uno independientemente entre, A1-A9; B1-B15 o C1-C9.

9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cualquiera de R^a, R^b, R^c, R^d y R₂ está opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y derivados de los mismos tales como alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenoaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales como alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.

10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto enumerado en la siguiente Tabla IV, V, VI, VII, VIII o IX, identificado por un código A-M-B-C, en el que

A representa cualquier sustituyente R₁- y está unido al resto del resto azaindol a través del átomo de carbono del grupo carbonilo para obtener derivados azaindol que están sustituidos en la posición 3, estando representado cada sustituyente A en la siguiente tabla I;

B representa cualquier sustituyente R- y está unido al resto del resto azaindol a través del átomo de nitrógeno del grupo NH para obtener derivados azaindol que están sustituidos en la posición 5, estando representado cada sustituyente B en la siguiente tabla II;

C representa cualquier sustituyente R₂- y está unido al resto del resto azaindol a través del átomo de nitrógeno indólico para obtener derivados azaindol que están sustituidos en la posición 1, estando representado cada sustituyente C en la siguiente tabla III;

M se refiere al núcleo central del resto azaindol trivalente que está sustituido en la posición 1 por grupos C, en la posición 3 a través del grupo carbonilo por grupos A, y en la posición 5 a través del grupo NH por grupos B, sustancialmente del siguiente modo:

11. Una biblioteca que comprende dos o más compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 10.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y, al menos, un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos.

14. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, opcionalmente asociado con un excipiente o vehículo y/o diluyente farmacéutico, y uno o más agentes quimioterapéuticos.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 o isómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso para tratar afecciones o enfermedades causadas por, y/o asociadas con, una actividad proteína quinasa alterada administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad proteína quinasa alterada es un trastorno proliferativo celular seleccionado entre el grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo constituido por carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, y sarcoma de Kaposi.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.

19. Un compuesto de la reivindicación 1 o isómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso para inhibir la angiogénesis o metástasis tumoral en un mamífero por administración al mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la afección causada por, o asociada con, una actividad proteína quinasa alterada es rechazo de trasplantes de órganos o enfermedad de injerto contra huésped.

21. Un compuesto de la reivindicación 1 o isómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso para tratar o prevenir la alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia en un mamífero por administración al mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho tratamiento comprende adicionalmente someter al mamífero que lo necesite a un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el mamífero que lo necesita es un ser humano.

24. Un compuesto de la reivindicación 1 o isómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso para inhibir la actividad proteína quinasa que comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.