5-HETEROCICLIL-PIRIMIDINAS QUE INHIBEN EL VIH.

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH. La resistencia del VIH a los fármacos anti-VIH disponibles en la actualidad continúa siendo la principal causa del fracaso terapéutico. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH generalmente con un perfil de actividad diferente. Se han hecho progresos importantes mediante la introducción de la terapia TAAA (Terapia Antirretroviral Altamente Activa), que dio como resultado una importante reducción en la morbimortalidad de las poblaciones de pacientes con VIH tratados con ésta. La TAAA involucra diversas combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) e inhibidores de la proteasa (IP). Los lineamientos actuales para la terapia antirretroviral recomiendan ese régimen de tratamiento de combinación triple como tratamiento inicial. Sin embargo, esa polifarmacoterapia no elimina completamente el VIH y el tratamiento a largo plazo generalmente da como resultado la multirresistencia. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos utilizados. También se ha demostrado que el virus resistente se transfiere a los individuos recién infectados, lo que resulta en opciones de tratamiento severamente limitadas para esos pacientes sin tratamiento previo. Por consiguiente existe una continua necesidad de nuevas combinaciones de principios activos que sean eficaces contra el VIH. Nuevos tipos de principios activos anti-VIH eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en los nuevos tipos de terapia de combinación. Hallar dichos principios activos es por consiguiente una meta muy deseable a alcanzar. La presente invención apunta a proveer de nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tengan propiedades de inhibición de la replicación del VIH. WO 99/50250 , WO 00/27825 y WO 01/85700 dan a conocer ciertas aminopirimidinas sustituidas y WO 99/50256 y EP-834 507 dan a conocer aminotriazinas que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos del estado anterior de la técnica en la estructura, en la actividad farmacológica y/o en la potencia farmacológica. Se encontró que la introducción de grupos heterocíclicos en la posición 5- de pirimidinas específicamente sustituidas, origina compuestos que no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino también por su mayor capacidad para inhibir la replicación de las cepas mutantes, en particular cepas que se han tornado resistentes a uno o más de los fármacos INNTI (Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa) conocidos, cepas de VIH que se conocen como resistentes o multirresistentes. Por lo tanto en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula uno de sus N-óxidos, una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R 1 es hidrógeno; R 2a es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 3 es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 4 es halo, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o ciano; 2   Q es hidrógeno, amino, mono- o di-C1-4alquilamino; R 5 es un heterociclo seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, benzofuranilo, quinolinilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre C1-6alquilo, amino, aminocarbonilo, arilo o Het; X1 es -O- o -NH-; Het es piridilo, tienilo o furanilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por el VIH, donde el compuesto tiene la fórmula (I) que se especifica en este documento. Según se usa en este documento precedentemente o más adelante C1-4alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; C1-6alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como el grupo definido por C1- 4alquilo y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y análogos; C2-6alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono como etilo, propilo, 1metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y análogos; C3-7cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; C2-6alquenilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos; C2-6alquinilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos. Los preferidos entre C2-6alquenilo y C2-6alquinilo son los análogos insaturados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, es decir, C2-4alquenilo y C2-4alquinilo, respectivamente. En varios casos los radicales C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo o C1-6alquiloxiC1-6alquilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Preferentemente, dichos radicales están sustituidos con hasta 2 sustituyentes, más preferentemente con un sustituyente. El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Cada vez que aparezca en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados en este documento, cada arilo es independientemente como se definió antes en la definición de los compuestos de fórmula (I) o cada arilo puede tener cualquiera de los significados especificados de aquí en adelante. Cuando aparezca cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición de dicha variable es independiente. Se pretende que cualquiera de las restricciones en las definiciones de los radicales de este documento sea aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) así como a cualquier subgrupo definido o mencionado en este documento. Las líneas trazadas desde los sustituyentes hacia los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuado. Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también se puede encontrar un uso para las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean o no farmacéuticamente aceptables están incluidas en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente, tienen la intención de incluir las sales de adición de ácido, atóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Estas últimas se pueden obtener de manera conveniente tratando la base con ácidos adecuados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico, bromhídrico y análogos; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2- hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico... [Seguir leyendo]

uno de sus N-óxidos, una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R 1 es hidrógeno; R 2a es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 3 es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 4 es halo, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o ciano; Q es hidrógeno, amino, mono- o di-C1-4alquilamino; R 5 es un heterociclo seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, benzofuranilo, quinolinilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre C1-6alquilo, amino, aminocarbonilo, arilo o Het; X1 es -O- o -NH-; Het es piridilo, tienilo o furanilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R 2a es ciano. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde R 3 es C1-4alquilo sustituido con ciano o C2- 4alquenilo sustituido con ciano. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 donde R 3 es (E)-2-cianoetenilo. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R 4 es halo, C1-4alquilo o C1-4alquiloxi. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde Q es hidrógeno. 7. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para usar como un medicamento. 9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para usar como un inhibidor del VIH.