2-(4-CIANOFENIL)-6-HIDROXILAMINOPIRIMIDINAS INHIBIDORAS DE HIV.

Un compuesto de fórmula una sal de adición farmacéuticamente aceptable;

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en dondeR1 es halo; R2 y R3 son cada uno independientemente C1-6alquilo

2-(4-cianofenil)-6-hidroxilaminopirimidinas inhibidoras de HIV.

La presente invención se refiere a 2-(4-cianofenilamino)-6-hidroxilaminopirimidinas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere adicionalmente a métodos para la preparación de estas pirimidinas y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos en la prevención o el tratamiento de la infección por HIV.

La resistencia del virus HIV contra los fármacos HIV disponibles actualmente continúa siendo una causa principal de fallo de la terapia. Esto ha conducido a la introducción de terapias de combinación de dos o más agentes anti-HIV que tienen usualmente un perfil de actividad diferente. Un progreso importante se logró por la introducción de la terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral de Actividad Alta), que ha dado como resultado una reducción importante de la morbilidad y mortalidad en las poblaciones de pacientes de HIV tratadas con ella. HAART implica diversas combinaciones de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores de proteasas (PIs). Las directrices actuales para terapia antirretroviral recomiendan dicho régimen de terapia de combinación triple incluso para el tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias multifármaco no siempre son eficaces y nunca eliminan por completo el HIV. Se ha comunicado que la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-HIV no responden plenamente al tratamiento, debido principalmente a la resistencia del virus a uno o más fármacos utilizados. El cambio a combinaciones alternativas proporciona usualmente alivio temporal pero cualquier forma de tratamiento a largo plazo fallará finalmente debido al desarrollo de multifármaco-resistencia. Además, se ha demostrado que el virus resistente es transportado a los nuevos individuos infectados, dando como resultado opciones de terapia gravemente limitadas para estos pacientes naif a los fármacos.

Las enzimas direccionadas en el virus HIV son capaces de mutar de tal manera que los fármacos conocidos llegan a hacerse menos eficaces, o incluso ineficaces contra estos virus HIV mutantes. O bien, dicho de otro modo, el virus HIV crea una resistencia continuamente creciente contra los fármacos disponibles. Cada vez más las cepas de HIV resistentes a NNRTIs encontradas en los pacientes que no responden a la terapia anti-HIV son cepas con mutaciones dobles o incluso múltiples. Tales cepas HIV mutantes llevan dos o más mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa y por consiguiente exhiben una fuerte resistencia frente a la terapia basada en NNRTI.

Debido a su capacidad para mutar rápidamente y crear resistencia frente a las terapias con los fármacos existentes, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces contra HIV. En particular, existe una necesidad continua de nuevos tipos de ingredientes activos anti-HIV eficaces, que difieran en estructura y perfil de actividad para uso en nuevos tipos de terapia de combinación. Existe una necesidad específica de nuevos tipos de ingredientes activos eficaces anti-HIV que sean activos contra las cepas de HIV con mutación doble y múltiple. El descubrimiento de tales ingredientes activos es por consiguiente una meta sumamente deseable de alcanzar.

La presente invención proporciona una nueva serie particular de derivados de pirimidina bisaril-sustituidos que pueden encontrar uso en la terapia de HIV, en particular como nuevo componente de composiciones de fármacos. Las pirimidinas bisaril-sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del HIV son conocidas por WO 00/27825.

La nueva serie de derivados de pirimidina de la presente invención se comportan excelentemente en términos de propiedades inhibidoras de la replicación de HIV, en particular contra cepas de HIV que tienen mutaciones dobles o múltiples en el gen de la transcriptasa inversa.

La presente invención concierne a un compuesto de fórmula

las sales de adición farmacéuticamente aceptables; o formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde

R¹ es halo;

R² y R³ son cada uno independientemente C_1-6 alquilo.

Como se utiliza en esta memoria, el término "C_1-4 alquilo" define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, y análogos; "C_1-6 alquilo" abarca radicales C_1-4 alquilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo y análogos. De interés entre los radicales C_1-6 alquilo son los radicales C_1-4 alquilo.

El término halo abarca fluoro, cloro, bromo y yodo.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases, que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

El término "sales de adición farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en esta memoria, debe entenderse que comprende las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las últimas pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados, v.g. los ácidos clorhídrico, bromhídrico y análogos; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácidos fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos análogos. Inversamente, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metales o aminas terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas.

El término sal de adición comprende también los hidratos y formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras. Pueden existir estereoisómeros en donde R² y R³ son C_4-6alquilo. El término "formas estereoquímicamente isómeras" como se utiliza en esta memoria define todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I), y sus sales de adición. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben entenderse abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Subgrupos preferidos de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) como se han especificado arriba, o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en donde R¹ es cloro o bromo, más preferiblemente en donde R¹ es bromo.

Otros subgrupos preferidos de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) como se ha especificado arriba, o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria, en donde R² y R³ son C_1-4alquilo, más preferiblemente en donde R² y R³ son metilo. De particular interés son aquellos compuestos en donde R¹ es bromo, R²...

1. Un compuesto de fórmula

una sal de adición farmacéuticamente aceptable; o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde

R¹ es halo;

R² y R³ son cada uno independientemente C_1-6alquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹ es cloro o bromo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹ es bromo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R² y R³ son metilo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso como medicamento.

7. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 5, comprendiendo el proceso mezclar íntimamente el ingrediente activo y el vehículo.

8. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto intermedio (III) con una hidroxilamina protegida, donde W representa un grupo lábil adecuado, obteniéndose así un compuesto intermedio (II); y desproteger subsiguientemente el compuesto intermedio (II) obteniéndose así los productos finales (I):

y, en caso deseado, preparar una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I) por tratamiento de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.