PIRIDO(2,3-D)-PIRIMIDINAS UTILES COMO INHIBIDORES DE HCV, Y METODOS PARA LA PREPARACION DE LAS MISMAS.

El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV,

en donde el compuesto tiene la fórmula:

Pirido[2,3-d]-pirimidinas útiles como inhibidores de HCV, y métodos para la preparación de las mismas.

La presente invención se refiere al uso de pirido[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de la replicación de HCV así como su uso en composiciones farmacéuticas que tienen como objetivo tratar o combatir las infecciones de HCV. Adicionalmente, la presente invención se refiere a los compuestos per se. La presente invención concierne también a procesos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y combinaciones de dichos compuestos con otros agentes anti-HCV.

Desde su descubrimiento en 1989 como el agente implicado en la mayoría de las hepatitis virales no-A, no-B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), el virus de la hepatitis C (HCV) se ha convertido en un foco de investigación médica considerable (Lauer, G.M. y Walker, B.D., New Eng. J. Med. 345, 41-52, 2001). HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae en el género hepacivirus, y está relacionado estrechamente con el género flavivirus, que incluye numerosos virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral de los bovinos (BVDV). HCV es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, con un genoma de aproximadamente 9.600 bases. El genoma comprende a la vez regiones 5' y 3' no traducidas que adoptan estructuras secundarias de RNA, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliproteína de aproximadamente 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica 10 productos génicos que son generados a partir de la proteína precursora por una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como virales. Las proteínas estructurales del virus incluyen la proteína de la nucleocápsida central, y dos glicoproteínas de la envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican ciertas funciones enzimáticas esenciales del virus (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una RNA-polimerasa dependiente de RNA, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la polimerasa, se ha demostrado que las funciones de helicasa viral y proteasa, codificadas ambas en la proteína bifuncional NS3, son esenciales para la replicación del RNA de HCV en modelos de infección de chimpancés (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., y Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). Además de la serina-proteasa NS3, HCV codifica también una metaloproteinasa en la región NS2.

El HCV se replica preferentemente en los hepatocitos, pero no es directamente citopático, conduciendo a infección persistente. En particular, la falta de una respuesta enérgica de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una tasa elevada de infección crónica. Existen 6 genotipos principales de HCV y más de 50 subtipos, que están distribuidos geográficamente de modo diferente. El HCV tipo 1 es el genotipo predominante en los Estados Unidos y en Europa. Por ejemplo, el HCV tipo 1 da cuenta del 70 a 75% de la totalidad de las infecciones de HCV en los Estados Unidos. La extensa heterogeneidad genética de HCV tiene implicaciones diagnósticas y clínicas importantes, que explican quizás las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. Un número estimado de 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C (HCV). Después de la infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica, que puede progresar a fibrosis hepática conducente a cirrosis, enfermedad hepática de estadio final, y HCC (carcinoma hepatocelular) (Declaración de la Conferencia del Desarrollo de Consenso de los Institutos Nacionales de la Salud: Tratamiento de la Hepatitis C. Hepatology, 36, Suplemento 5, S3-S20, 2002). La cirrosis hepática debida a infección de HCV es responsable de aproximadamente 10.000 muertes al año en los Estados Unidos solos, y es la causa principal de trasplantes de hígado. La transmisión de HCV puede ocurrir por contacto con sangre o productos de sangre contaminados, por ejemplo después de transfusión de sangre o uso de drogas ultravenosas. La introducción de tests de diagnóstico utilizados en el cribado de la sangre ha conducido a una tendencia decreciente en la incidencia de HCV post-transfusión. Sin embargo, dada la lenta progresión hacia la enfermedad hepática de estadio final, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica importante durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, Suplemento 5, S30-S34, 2002).

El tratamiento de esta enfermedad crónica es una necesidad clínica no satisfecha, dado que la terapia actual es sólo parcialmente eficaz y está limitada por efectos secundarios indeseables.

Las terapias actuales de HCV están basadas en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación proporciona una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por el virus del genotipo 1 y aproximadamente el 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Además de la limitada eficacia sobre el HCV tipo 1, la terapia de combinación tiene efectos secundarios importantes y es mal tolerada en muchos pacientes. Por ejemplo, en las pruebas de registro del interferón pegilado y ribavirina, efectos secundarios importantes dieron como resultado la interrupción del tratamiento en aproximadamente del 10 al 14% de los pacientes. Los efectos secundarios principales de la terapia de combinación incluyen síntomas semejantes a la gripe, anormalidades hematológicas, y síntomas neuropsiquiátricos. El desarrollo de tratamientos más eficaces, cómodos y tolerados es un objetivo importante de salud pública.

Así pues, existe una gran necesidad médica de compuestos de peso molecular bajo que conduzcan a una inhibición de la replicación del HCV.

Sorprendentemente, se ha encontrado que derivados de pirido[2,3-d]pirimidinas exhiben actividad antiviral en mamíferos infectados con HCV, inhibiendo en particular estos derivados la replicación del HCV. Estos compuestos son por consiguiente útiles en el tratamiento o el combate de las infecciones de HCV en los mamíferos.

US 2004/0038856 describe derivados de quinazolina que son inhibidores de la quinasa receptora TGFß-R1 y la señalización mediada por TGF-ß. WO 00/12497 describe también derivados de quinazolina que son inhibidores de la quinasa TGF-ß y/o la quinasa p38-a.

Adicionalmente, WO 04/020584 describe compuestos que son antagonistas de la actividad de los receptores de quimioquinas, y métodos de producción de tales compuestos. Dicha publicación de patente abarca también composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Se proporcionan métodos ulteriores para el tratamiento de trastornos asociados con receptores de la quimioquina CCR4 y el tratamiento o la prevención de asma, artritis reumatoide, psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos sólidos o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

WO 2003/059913 describe inhibidores de la quinasa roh, derivados de los mismos, y la síntesis de los mismos. Dichos compuestos son útiles para la inhibición del crecimiento tumoral, el tratamiento de la disfunción eréctil, y el tratamiento de otras indicaciones mediadas por la quinasa Rho, v.g. la enfermedad cardiaca coronaria.

JP 2003321472 describe inhibidores de GRK útiles para la prevención y el remedio de la insuficiencia cardiaca.

Adicionalmente, WO 95/19774 describe compuestos bicíclicos heteroaromáticos que inhiben el receptor del factor de crecimiento epidérmico y receptores afines y, en particular, su actividad enzimática como tirosina-quinasas. Dichos compuestos son útiles en la supresión de tumores, especialmente cánceres de mama, donde la mitogénesis está impulsada fuertemente por miembros de la familia EGFR. Adicionalmente, dichos compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos contra enfermedades proliferativas de crecimiento excesivo, que incluyen, pero sin carácter limitante, invasión de pannus sinovial en artritis, restenosis vascular, psoriasis y angiogénesis. Los compuestos descritos en dicho lugar son útiles también para el tratamiento de la pancreatitis y la enfermedad renal, y como agente anticonceptivo.

US 3873545 describe derivados sustituidos...

1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de HCV en un mamífero infectado con HCV, en donde el compuesto tiene la fórmula:

un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica o éster del mismo, en donde

cada uno de R^4a y R^4b es independientemente hidrógeno, C_1-4alquilo, hidroxiC_1-4alquilo, Het¹-C_1-4alquilo, polihaloC_1-4alquilo, ciano, o nitro;

cada R⁵ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁶ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁷ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo; y

cada R⁸ es independientemente hidrógeno, C_1-10alquilo, C_2-10alquenilo, C_2-10alquinilo, C_1-10alquilcarbonilo, aminoC_1-10alquilo, arilo, arilcarbonilo, arilC_1-10alquilo, Het¹, Het¹-C_1-6alquilo, o un grupo protector de nitrógeno, en donde el arilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C_1-4alquilo, C_2-4alquenilo, C_2-4alquinilo, C_1-4alquilcarbonilo, fenilo, C_1-4alquilfenilo, fenilcarbonilo, aminofenilo, aminoC_1-4alquilfenilo, aminofenilcarbonilo, halo, -OR⁶, -NR^4aR^4b, -SR⁵, -SOR⁵, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SO₂R⁵, -OCOR⁶, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aCOOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -COOR⁶, -SO₃R⁶, -CONR^4aR^4b, -SO₂NR^4aR^4b, ciano, polihaloC_1-4alquilo, y nitro;

arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la fórmula (II)

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R¹, R³ y R⁸ son como se define en la reivindicación 1,

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (III)

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R¹, L, y R² son como se define en la reivindicación 1, y

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el compuesto tiene la fórmula (IV)

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R¹, R⁸, son como se define en la reivindicación 1;

R⁹ y n son como se define en la reivindicación 2; y

R¹⁰ y m son como se define en la reivindicación 3.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (V)

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

R¹, y R⁸ son como se define arriba;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan independientemente hidrógeno, C_1-4alquilo, C_2-4alquenilo, C_2-4alquinilo, polihaloC_1-4alquilo, halo, ciano, nitro, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b, morfolin-4-ilo, fenilo, aminofenilo, o aminofenilcarbonilo, y en donde el C_1-4alquilo puede estar sustituido ulteriormente con -COOR⁷;

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

cada uno de R^4a y R^4b es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁵ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁶ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁷ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR⁷, polihaloC_1-4alquilo, halo, -COR⁶, -COOR⁷, -OR⁷, -NR^4aR^4b, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SO₂R⁵, o -SO₂NR^4aR^4b;

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

cada R⁵ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁶ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁷ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR⁷, polihaloC_1-4alquilo, halo, -COR⁶, -COOR⁷, -OR⁷, -SR⁵;

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

cada R⁵ es C_1-4alquilo;

cada R⁷ es C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR⁷, polihaloC_1-4alquilo, halo, -COOR⁷, -OR⁷, -SR⁵;

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

cada R⁵ es C_1-4alquilo;

cada R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo que puede estar sustituido ulteriormente con -COOR⁷, halo, -OR⁷, o -SR⁵;

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

cada R⁵ es C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo -OR⁷, o -SR⁵;

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el grupo protector de nitrógeno es C_1-6alquilo-xicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o arilmetilo.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el grupo protector de nitrógeno es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, o trifluorometilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (II), (III), (IV), o (V) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de afecciones clínicas relacionadas con infección de HCV en un mamífero infectado con HCV.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde las afecciones clínicas son distintas de fibrosis hepática.

15. Un compuesto de la fórmula (V)

y los N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas y ésteres del mismo, en donde

cada uno de R^4a y R^4b es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁵ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁶ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada R⁷ es independientemente hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo que puede estar sustituido adicionalmente con -COOR⁷, polihaloC_1-4alquilo, halo, -COR⁶, -COOR⁷, -OR⁷, -NR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵ -SR⁵ -SO₂R⁵, o -SO₂NR^4aR^4b;

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde

cada uno de R^4a, R^4b, R⁵, R⁷, independientemente, son hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo, halo, -OR⁷, o -SR⁵;

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde

cada uno de R^4a, R^4b, R⁵, R⁷, independientemente, son hidrógeno, o C_1-4alquilo;

cada uno de R¹¹ y R¹² representan, independientemente, hidrógeno, C_1-4alquilo, halo, -OR⁷, o -SR⁵;

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-17 en donde

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-18 en donde

R¹³ y R¹⁴ representan halo.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-19 en donde el grupo protector de nitrógeno es C_1-6alquiloxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, o arilmetilo.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-19 en donde el grupo protector de nitrógeno es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, o trifluorometilo.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-21 para uso como medicamento.

23. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-21 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

24. Una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 15-21 con uno o más agentes anti-HCV distintos.