PIRIMIDINAS 5-CARBO O HETEROCICLO- SUSTITUIDAS QUE INHIBEN EL HIV.

Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el HIV La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH. La resistencia del VIH a los fármacos anti-VIH disponibles en la actualidad continúa siendo la principal causa del fracaso terapéutico. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH que tienen generalmente un perfil de actividad diferente. Se han hecho progresos importantes mediante la introducción de la terapia TAAA (terapia antirretroviral altamente activa), que dio como resultado una importante reducción en la morbimortalidad de las poblaciones de pacientes con VIH tratados con ésta. La TAAA involucra diversas combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) e inhibidores de la proteasa (IP). Los lineamientos actuales para la terapia antirretroviral recomiendan ese régimen de tratamiento de combinación triple como tratamiento inicial. Sin embargo, esa polifarmacoterapia no elimina completamente el VIH y el tratamiento a largo plazo generalmente da como resultado la multirresistencia. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos utilizados. También se ha demostrado que el virus resistente se transfiere a los individuos recién infectados, lo que resulta en opciones de tratamiento severamente limitadas para esos pacientes sin tratamiento previo. Por consiguiente existe una continua necesidad de nuevas combinaciones de principios activos que sean eficaces contra el VIH. Nuevos tipos de principios activos anti-VIH eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en los nuevos tipos de terapia de combinación. Hallar dichos principios activos es por consiguiente una meta muy deseable a alcanzar. La presente invención apunta a proveer de nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tengan propiedades de inhibición de la replicación del VIH. WO 99/50250 , WO 00/27825 y WO 01/85700 dan a conocer ciertas aminopirimidinas sustituidas y WO 99/50256 y EP-834 507 dan a conocer aminotriazinas que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos del estado anterior de la técnica en la estructura, en la actividad farmacológica y/o en la potencia farmacológica. Se encontró que la introducción de grupos carbocíclicos o heterocíclicos unidos en la posición 5- de pirimidinas específicamente sustituidas, origina compuestos que no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino que también por su capacidad mejorada para inhibir la replicación de las cepas mutantes, en particular cepas que se han tornado resistentes a uno o más de los fármacos INNTI (Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa) conocidos, cepas de VIH que se conocen como resistentes o multirresistentes. Por lo tanto en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula uno de sus N-óxidos, una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R 1 es hidrógeno o C1-6alquilo; R 2 es halo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, carboxilo, ciano, amino, mono(C1-6alquil)amino o di(C1-6alquil)amino; R 2a es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; X1 es NH-, -N(CH3)-, -O- o -S-; 2   R 3 es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 4 es halo, C1-4alquilo o C1-4alquiloxi; Y es O, NR 1 o -CH=N-O-; Q es hidrógeno, amino, mono- o di-C1-4alquilamino; R 5 es un radical de fórmula -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L o -Alk'-Y-Alk-L; cada Alk o Alk' es independientemente un grupo C1-6alquilo o C2-6alquenilo bivalente; L es arilo o Het; Het es un heterociclo seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, C1-6alquilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, amino, mono- y di-C1-4alquilamino, morfolinilo, C1-4alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, mono- y diC1-4 alquilaminocarbonilo, arilo o Het 1 ; Het 1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; los cuales pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos radicales C1-4alquilo; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1- 6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo; C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1- 6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het 1 o -X3-Het 1 ; donde X3 es -NH- u -O-. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por el VIH, donde el compuesto tiene la fórmula (I) que se especifica en este documento. Según se usa en este documento precedentemente o más adelante C1-4alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; C1-6alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como el grupo definido por C1- 4alquilo y pentilo, hexilo, 2-metil butilo y análogos; C2-6alquilo como un grupo o parte un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono como etilo, propilo, 1metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y análogos; C3-7cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; C2-6alquenilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos; C2-6alquinilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos. Son de interés entre los grupos C2-6alquenilo y C2-6alquinilo los análogos insaturados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, es decir, C2-4alquenilo y C2-4alquinilo, respectivamente. Los grupos C2-6alquenilo y C2-6alquinilo que están unidos a un heteroátomo están unidos preferentemente a ese átomo a través de un átomo de carbono saturado y por esa razón están limitados a los grupos C3-6alquenilo y C3-6alquinilo. La expresión "C1-6alquilo o C2-6alquenilo bivalente" se refiere a radicales bivalentes a los que también se puede denominar C1-6alcanodiilo o C2-6alquenodiilo. La expresión C1-6alquilo bivalente o C1-6alcanodiilo define radicales hidrocarburo bivalentes saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etileno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propileno, 1,2-propanodiilo o 1,2-propileno, 1,4butanodiilo o 1,4-butileno, 1,3-butanodiilo o 1,3-butileno, 1,2-butanodiilo o 1,2-butileno, 1,5-pentanodiilo o 1,5pentileno, 1,6-hexanodiilo o 1,6-hexileno, etc., también incluye los radicales alquilideno como etilideno, propilideno y análogos. La expresión C1-4alquilo bivalente o C1-4alcanodiilo define los radicales hidrocarburo bivalentes saturados,... [Seguir leyendo]

uno de sus N-óxidos, una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R 1 es hidrógeno o C1-6alquilo; R 2 es halo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano, C2- 6alquinilo opcionalmente sustituido con ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, carboxilo, ciano, amino, mono(C1-6alquil)amino o di(C1-6alquil)amino; R 2a es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; X1 es NH-, -N(CH3)-, -O- o -S-; R 3 es halo, ciano, aminocarbonilo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R 4 es halo, C1-4alquilo o C1-4alquiloxi; Y es O, NR 1 o -CH=N-O-; Q es hidrógeno, amino, mono- o di-C1-4alquilamino; R 5 es un radical de fórmula -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L o -Alk'-Y-Alk-L; cada Alk o Alk' es independientemente un grupo C1-6alquilo o C2-6alquenilo bivalente; L es arilo o Het; Het es un heterociclo seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, C1-6alquilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, amino, mono- y di-C1-4alquilamino, morfolinilo, C1-4alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, mono- y diC1-4 alquilaminocarbonilo, arilo o Het 1 ; Het 1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; los cuales pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos radicales C1-4alquilo; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, hidroxiC1- 6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquiloxi, fenilC1-6alquiloxi, C1-6alquiloxicarbonilo, aminosulfonilo; C1-6alquiltio, ciano, nitro, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1- 6alquiloxi, aminocarbonilo, fenilo, Het 1 o -X3-Het 1 ; donde X3 es -NH- o -O-. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R 1 es hidrógeno. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde R 3 es C2-4alquenilo sustituido con ciano. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 donde Y es NR 1 o -CH=N-O-. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 donde Q es hidrógeno. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5 donde Het es un heterociclo seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en sus átomos de carbono con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halo, hidroxi, C1- 38   6alquilo, fenilo, Het 1 ; y Het 1 es piridilo, tienilo o furanilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales C1-4alquilo. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde Het 1 es piridilo. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7 donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, C1-6alquilo, hidroxi- C1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C1- 6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiltio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo o fenilo; 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, ciano, nitro o trifluorometilo. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R 5 es un radical de fórmula -Y- CpH2p-L o -CqH2q-Y-CpH2p-L; donde L es arilo o Het y p es 1 - 6 y q es 1 - 6. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde p es 1 - 2; y q es 1 - 2. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 donde Y es NR 1 o -CH=N-O-. 13. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar como un medicamento. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar como un inhibidor del VIH. 39