1-FENIL-1,5-DIHIDRO-PIRIDO[3,2-B]INDOL-2-ONAS 6,7,8,9-SUSTITUIDAS ÚTILES COMO AGENTES FARMACÉUTICOS ANTIINFECCIOSOS.

Un compuesto de fórmula (I): los N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario,

y formas estereoisoméricas de las mismas,en la que n es 1, 2 ó 3; R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C1-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, estando cada uno de dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical en las quecada Q1 es independientemente un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 es independientemente O, S, SO o SO2; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4; cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; cada R5e, R5f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquil C1-4-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o alquil C1-4-carboniloxi-alquilo C1-4; R8 es hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-carboniloxi-alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; R10 es Het1, Het2 o un radical R11 es arilo, aril-alquilo C1-4, formilo, alquil C1-4-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, aril-alquil C1-4-oxicarbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi-alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-oxi-alquilo C1-4, ariloxi-alquilo C1-4, Het2; cada R12 es independientemente hidroxi, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, aril-alquil C1-4-oxi, oxo, espiro(alcano C2-4-dioxi), espiro(di-alquil C1-4-oxi), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, o aril-alquilo C1-4-oxi; o R13a es alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxicarbonilo o aril-alquil C1-4-oxicarbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo C1-4; o R2 es iv) un radical de fórmula: en las que, en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, se pueden sustituir por un enlace directo o un grupo alcano C1-4-diilo;p es 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; cada m es independientemente 1 a 10; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, arilo, alquil C1-4-carbonilo, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R15 puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en los que R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) son independientemente como se definen anteriormente; R16a y R16b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; o R17a y R17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-4-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-oxicarbonil)-piperazinilo; cada R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo o alquil C1-4-oxicarbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula en el que uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1) están sustituido por un radical alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcano C1-4-diil)-O-, (R7)(R8)N-(alcano C1-4-diil)-O-, (R8)(R9)N-(alcano C1-4-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, (R4OOC)-alquilo C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C1-4; arilo; Het1 o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, aril-alquil C1-4-oxi, oxo, espiro(alquilen C2-4-dioxi), espiro(di-alquil C1-4-oxi), -NR5gR5h; cada R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, o R5g y R5h, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo; en los que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C1-6; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C1-4-oxi, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionados individualmente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-4)-amino, amino-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; Het1 es un sistema anular de 5 miembros, en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, cada uno de forma individual e independiente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; cualquier átomo de carbono anular puede estar, cada uno de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino, amino-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, amino-alquenilo C2-6, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en el que cualquier átomo de carbono anular de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4

1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas útiles como agentes farmacéuticos antiinfecciosos.

Esta invención se refiere a 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas, al uso de estos compuestos como inhibidores del HIV, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

El virus que provoca el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus III de linfocitos T (HTLV-III), virus asociado con linfadenopatía (LAV), virus relacionado con SIDA (ARV) o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora, se han identificado dos clases distintas, es decir, HIV-1 y HIV-2. En lo sucesivo, el término HIV se usará para representar genéricamente estas dos clases.

Los pacientes infectados con HIV son tratados actualmente con inhibidores de la proteasa (PI) del HIV, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), e inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NtRTI). A pesar del hecho de que estos antirretrovirales son muy útiles, tienen una limitación común, a saber, las enzimas seleccionadas como diana en el virus del HIV son capaces de mutar de tal manera que los fármacos conocidos se hacen menos eficaces, o incluso ineficaces frente a estos virus mutantes del HIV. O, en otras palabras, el virus del HIV crea una resistencia siempre creciente frente a cualesquiera fármacos disponibles, lo que es una causa importante del fracaso de la terapia. Además, se ha demostrado que el virus resistente es traspasado a individuos recientemente infectados, dando como resultado opciones de terapia gravemente limitadas para estos pacientes que no han sido sometidos a fármacos.

La terapia actual contra el HIV comprende en la mayoría de los casos la administración de cócteles farmacéuticos que comprenden dos o más ingredientes activos seleccionados de las clases anteriores de inhibidores del HIV. Pero incluso cuando se usa la terapia de combinación, surge la resistencia a fármacos, dando como resultado que la combinación sea menos eficaz. Esto puede forzar a menudo al médico a elevar los niveles plasmáticos de los fármacos activos a fin de que dichos antirretrovirales vuelvan a ganar efectividad frente a los virus mutados del HIV, cuya consecuencia es un incremento indeseado en la carga de pastillas. Esto último puede conducir también a su vez a un mayor riesgo de falta de cumplimiento con la terapia prescrita.

Por lo tanto, existe una necesidad general continua de nuevas combinaciones de inhibidores del HIV que comprendan nuevos tipos de agentes inhibidores del HIV. Por tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores del HIV que difieran de los inhibidores existentes en términos de estructura química así como del modo de acción, o de ambos. Existe una necesidad particular de compuestos que sean activos no sólo frente al virus del HIV de tipo salvaje, sino también frente a los virus del HIV cada vez más resistentes habituales.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV actualmente usados pertenecen a estas tres clases diferentes. Estas incluyen los NRTI, que se convierten intracelularmente en trifosfatos de nucleósidos que compiten con los trifosfatos de nucleósidos naturales por la incorporación en el ADN vírico que se alarga mediante transcriptasa inversa. Las modificaciones químicas que distinguen a estos compuestos de los nucleósidos naturales dan como resultado sucesos de terminación de la cadena de ADN. Los NRTI que están actualmente disponibles incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir (ABC). Una segunda clase comprende los NtRTI, tales como tenofovir, que tienen un modo similar de acción como los NRTI. La emergencia de mutaciones provoca que los NRTI y los NtRTI se hagan ineficaces. Una tercera clase comprende los NNRTI, que interaccionan con el sitio de unión a NNRTI y bloquean de ese modo el mecanismo de RT. Los NNRTI actualmente disponibles incluyen nevirapina, delavirdina y efavirenz, que se sabe que son susceptibles a la emergencia relativamente rápida de resistencia debido a mutaciones en los aminoácidos que rodean al sitio de unión a NNRTI.

De este modo, existe una necesidad médica de compuestos antiinfecciosos adicionales que se dirijan contra la transcriptasa inversa del HIV, en particular compuestos antirretrovirales que sean capaces de retrasar la aparición de resistencia y que combatan un amplio espectro de mutantes del virus del HIV.

Los documentos WO 02/055520 y WO 02/059123 describen compuestos de benzoalquilindolpiridinio como compuestos antivirales. Ryabova et al. describe la síntesis de ciertos compuestos de benzoalquilindolpiridinio (Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456; y Chem Heterocycl. Compd. (Traducción Inglesa) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367).

Los compuestos de esta invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en términos de estructura química así como por el hecho de que interaccionan vía un mecanismo que difiere de los inhibidores de RT conocidos. No sólo son activos frente al virus del HIV de tipo salvaje, sino también frente a virus mutantes del HIV, en particular virus mutantes del HIV que muestran resistencia frente a inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) actualmente disponibles.

De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere a 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas, que se pueden representar mediante la fórmula (I):

los N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, y formas estereoisoméricas de las mismas,

en la que

n es 1, 2 ó 3;

R¹ es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, alquil C_1-4-carbonilo, mono- o di(alquil C_1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C_1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_1-4)-metanimidamidilo, Het₁ o Het₂;

X es un radical bivalente NR², O, S, SO, SO₂;

R² es:

1. Un compuesto de fórmula (I):

los N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, y formas estereoisoméricas de las mismas,

en la que

n es 1, 2 ó 3;

R¹ es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, alquil C_1-4-carbonilo, mono- o di(alquil C_1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C_1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_1-4)-metanimidamidilo, Het₁ o Het₂;

X es un radical bivalente NR², O, S, SO, SO₂;

R² es:

en las que

cada Q¹ es independientemente un enlace directo, -CH₂-, o -CH₂-CH₂-;

cada Q² es independientemente O, S, SO o SO₂;

cada R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4;

cada R^5a, R^5b, R^5c y R^5d es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o aril-alquilo C_1-4; cada R^5e, R^5f es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o aril-alquilo C_1-4, o R^5e y R^5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH₂-CH₂- o -CH₂-CH₂-CH₂-;

R⁶ es alquilo C_1-4, -N(R^5aR^5b), alquil C_1-4-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo;

R⁷ es hidrógeno, alquilo C_1-4, hidroxi-alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4-alquilo C_1-4 o alquil C_1-4-carboniloxi-alquilo C_1-4;

R⁸ es hidroxi-alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4-alquilo C_1-4, alquil C_1-4-carboniloxi-alquilo C_1-4, arilo o aril-alquilo C_1-4;

R⁹ es hidrógeno o alquilo C_1-4;

R¹⁰ es Het₁, Het₂ o un radical

R¹¹ es arilo, aril-alquilo C_1-4, formilo, alquil C_1-4-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C_1-4-carbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, aril-alquil C_1-4-oxicarbonilo, R^5aR^5bN-carbonilo, hidroxi-alquilo C_1-4, alquil C_1-4-oxi-alquilo C_1-4, aril-alquil C_1-4-oxi-alquilo C_1-4, ariloxi-alquilo C_1-4, Het₂;

cada R¹² es independientemente hidroxi, alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4, alquil C_1-4-oxi, aril-alquil C_1-4-oxi, oxo, espiro(alcano C_2-4-dioxi), espiro(di-alquil C_1-4-oxi), -NR^5aR^5b;

R¹³ es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-4, alquil C_1-4-oxi, o aril-alquilo C_1-4-oxi; o

R^13a es alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4, alquil C_1-4-oxicarbonilo o aril-alquil C_1-4-oxicarbonilo;

cada R^13b es hidrógeno o alquilo C_1-4; o R² es iv) un radical de fórmula:

en las que, en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -C_pH_2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-, que no es parte de R¹⁴, se pueden sustituir por un enlace directo o un grupo alcano C_1-4-diilo;

p es 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

cada m es independientemente 1 a 10;

cada R¹⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4, arilo, alquil C_1-4-carbonilo, -SO₃H, -PO₃H₂;

R¹⁵ es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR^16aR^16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_1-4)-piperazinilo, 4-(alquil C_1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_1-4-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C_1-4-carbonilo, N(R^16aR^16b)carbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C_1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R¹⁵ puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR⁴; o un radical seleccionado de -NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -O-NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -O-NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -sulfonil-R⁶, -NR⁷R⁸, -NR⁹R¹⁰, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en los que R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) son independientemente como se definen anteriormente;

R^16a y R^16b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C_1-6 o alquilo C_1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo;

R^17a y R^17b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C_1-4 o aril-alquilo C_1-4; o R^17a y R^17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C_1-4-piperazinilo, 4-(alquil C_1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_1-4-oxicarbonil)-piperazinilo; cada R¹⁸ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4, alquil C_1-4-carbonilo o alquil C_1-4-oxicarbonilo;

R¹⁹ es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-4 o un radical -COOR⁴;

-a¹=a²-a³=a⁴- representa un radical bivalente de fórmula

en el que uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1) están sustituido por un radical alquilo C_1-6, alcoxi C_1-4, halo, hidroxi, (R^5g)(R^5h)N-(alcano C_1-4-diil)-O-, (R⁷)(R⁸)N-(alcano C_1-4-diil)-O-, (R⁸)(R⁹)N-(alcano C_1-4-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR⁴, (R^5a)(R^5b)N-carbonilo, (R^5a)(R^5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C_1-6-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C_1-6, alcoxi C_1-4-alquilo C_1-6, (R⁴OOC)-alquilo C_1-6, un radical -N(R^5a)(R^5b), -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁹)(R¹⁰), un radical

morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R^5g)(R^5h)N-(alcano C_1-4-diil)-N(R^5c)-, (R⁷)(R⁸)N-(alcano C_1-4-diil)-N(R^5c)-, (R⁹)(R¹⁰)N-(alcano C_1-4-diil)-N(R^5c)-, alquil C_1-6-carbonilamino, alquil C_1-6-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil C_1-6-sulfonilamino, (R^5a)(R^5b)N-alquilo C_1-4; arilo; Het₁ o Het₂;

R²⁰ es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4, alquil C_1-4-oxi, aril-alquil C_1-4-oxi, oxo, espiro(alquilen C_2-4-dioxi), espiro(di-alquil C_1-4-oxi), -NR^5gR^5h;

cada R^5g o R^5h es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o aril-alquilo C_1-4, o R^5g y R^5h, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_1-4-piperazinilo; en los que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_1-4-piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C_1-6;

R³ es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C_1-4-oxi, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_1-4)aminocarbonilo, alquil C_1-4-carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het₁;

arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionados individualmente del grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_1-6, ciano-alquilo C_1-6, mono- o di(alquil C_1-4)-amino, amino-alquilo C_1-4, mono- o di(alquil C_1-4)amino-alquilo C_1-4;

Het₁ es un sistema anular de 5 miembros, en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, cada uno de forma individual e independiente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_1-4; cualquier átomo de carbono anular puede estar, cada uno de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_1-4, alquenilo C_2-6, cicloalquilo C_3-7, hidroxi, alcoxi C_1-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_1-4, ciano-alquilo C_1-4, mono- o di(alquil C_1-4)amino, amino-alquilo C_1-4, mono- o di(alquil C_1-4)amino-alquilo C_1-4, aril-alquilo C_1-4, amino-alquenilo C_2-6, mono- o di(alquil C_1-4)amino-alquenilo C_2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_1-4)aminocarbonilo, alquil C_1-4-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_1-4;

Het₂ es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en el que cualquier átomo de carbono anular de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_1-4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que (1) n es 1 ó 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que (2-a) R¹ es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_1-4-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C_1-4-oxicarbonilo, arilaminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_1-4)-metanimidamidilo, Het₁ o Het₂.

4. Un compuesto según la reivindicaciones 1 ó 2, en el que (2-j) R¹ es ciano.

5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que (3-a) X es O;

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de

8-bromo-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-morfolin-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-hidroxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-metoxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-[(3-dimetilamino-propil)-metilamino]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-[(3-dimetilamino-propil)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de

8-hidroxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-[(3-dimetilamino-propil)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo.

16. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por