PROCESO PARA PREPARAR FORMULACIONES SECADAS POR ASPERSIÓN DE TMC125.

Proceso para preparar formulaciones secadas por aspersión de TMC125 Esta invención se refiere a un proceso para producir un polvo secado por aspersión que comprende celulosa microcristalina en una dispersión sólida de compuesto antirretroviral etravirina (TMC125) en un polímero hidrosoluble. Se sabe que los agentes farmacéuticos que son poco hidrosolubles presentan el problema de una baja biodisponibilidad. Biodisponibilidad se refiere al grado o la velocidad a la que se absorbe o se dispone de un agente farmacéutico en el sitio de actividad fisiológica después de la administración. Una consecuencia de la baja biodisponibilidad de un agente farmacéutico es que la cantidad (o dosis) del agente administrado a un paciente necesita ser mayor. Sin embargo, aumentar la dosis produce un aumento del tamaño y/o del número de formas farmacéuticas (tales como pastillas, comprimidos, cápsulas, etc.) requeridos. El número o el volumen de formas farmacéuticas que se deben administrar se suele denominar la "carga de pastillas". Una carga de pastillas elevada no es deseable por muchas razones, tales como que el paciente no solo requiere tomarse más tiempo para cada dosis, sino que también para guardar y/o transportar un número o volumen grande de pastillas. Una carga de pastillas elevada también incrementa el riesgo de que los pacientes no tomen la dosis completa, de modo que se incumple el régimen de dosis prescrito. Además de reducir la efectividad del tratamiento, esto puede hacer que el organismo o virus que produce la enfermedad desarrolle resistencia al agente farmacéutico. Los problemas asociados con una carga de pastillas elevada se multiplican cuando un paciente debe tomar una combinación de varios tipos diferentes de agentes farmacéuticos. Un ejemplo de este tipo de grupo de pacientes es aquel que recibe tratamiento para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es el virus que provoca el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El tratamiento antirretroviral suele implicar la administración de una combinación de varios agentes farmacéuticos diferentes. Se sabe que la biodisponibilidad de principios activos poco hidrosolubles se puede mejorar convirtiéndolos en una forma amorfa. Normalmente, cuanto más cristalino es el agente farmacéutico, menor es su biodisponibilidad o viceversa. Reducir el grado de cristalinidad afecta de forma positiva a la biodisponibilidad. Una forma de convertir un principio activo en una forma amorfa es presentándolo en forma de una dispersión sólida en un polímero hidrosoluble. Existen diferentes tipos de dispersiones sólidas. Un tipo de dispersión sólida es en la que el agente farmacéutico se dispersa molecularmente, de forma sustancialmente homogénea, por todo el polímero. Esto se describe generalmente como "solución sólida". Otro tipo de dispersión sólida es en la que hay islotes o agregados de agente farmacéutico cristalino o semicristalino dispersados en todo el polímero. Otro tipo de dispersión sólida es en la que hay islotes o agregados de agente farmacéutico en forma amorfa dispersados en todo el polímero. También pueden existir dispersiones sólidas que comprenden mezclas de dos o más de los tipos anteriores, por ejemplo, una solución sólida con áreas en las que el agente farmacéutico es cristalino o semicristalino, o donde hay islotes o agregados del agente en forma amorfa. En lo sucesivo en la presente, todos estos tipos se denominan normalmente "dispersiones sólidas". Existen varios métodos para producir dispersiones sólidas de un agente farmacéutico. Un método consiste en disolver el agente y el polímero hidrosoluble en un disolvente en el que ambos son solubles, y permitir que el disolvente simplemente se evapore. La dispersión resultante se puede procesar aún más, p. ej., moliendo y convirtiendo el polvo resultante, opcionalmente después de añadir otros excipientes, en las formas farmacéuticas deseadas tal como comprimiéndolo en forma de comprimidos o rellenando cápsulas. Otro método es la extrusión del fundido que implica la incorporación del agente farmacéutico poco hidrosoluble en un polímero hidrosoluble fundiendo o plastificando el agente y el polímero, y posteriormente enfriando el fundido resultante. El enfriamiento rápido del fundido suele inducir la producción de una solución sólida. En WO 01/22938 y WO 01/23362 se describen procesos de extrusión del fundido típicos. El proceso de recubrimiento de Würster implica mover microesferas portadoras en una cámara utilizando un flujo de gas tibio o caliente introducido por la parte inferior de una cámara de pulverización. A continuación, la solución del polímero y el agente farmacéutico se pulveriza dentro de la cámara, desde la parte inferior. De esta forma, las microesferas que se están moviendo se recubren con una capa de solución y, a medida que se evapora el disolvente, se forma una dispersión sólida del agente farmacéutico en el polímero como una capa sobre las microesferas portadoras. La naturaleza de esta técnica quiere decir que opera como un proceso discontinuo y, por lo tanto, existe un periodo de inactividad considerable durante la producción mientras se retiran las microesferas recubiertas y se introducen microesferas no recubiertas en la cámara. El tamaño de las microesferas portadoras y las condiciones de pulverización, tales como el flujo de gas y la temperatura, el tiempo de evaporación, el tipo de cámara, la presión y la humedad, y la velocidad de pulverización influyen en la formación de la dispersión sólida. 2   Otro método implica un proceso de secado por aspersión en el que el polímero hidrosoluble y el agente farmacéutico poco hidrosoluble se disuelven en un disolvente que es capaz de disolver ambos ingredientes. La solución resultante se pulveriza en forma de microgotas o se atomiza en el interior de una cámara de secado por aspersión desde la parte superior, un lateral o la parte inferior (habitualmente la parte superior) de la cámara en una corriente de gas caliente. El disolvente se evapora de las microgotas de solución y se recoge la dispersión sólida seca resultante en forma de polvo, p. ej., en un ciclón. La pulverización y el secado de la solución se pueden llevar a cabo de varias formas las cuales determinan las propiedades de la dispersión sólida producida. Por ejemplo, se pueden seleccionar las condiciones en la cámara de modo que exista una velocidad de evaporación del disolvente muy alta, denominada "evaporación flash", que haga que el agente farmacéutico en el polvo tenga un grado de cristalinidad bajo o que no tenga cristalinidad, es decir, que sea muy amorfo. El secado por aspersión resulta atractivo debido a que es un proceso continuo (a diferencia del discontinuo) aplicable a gran escala. Los métodos típicos para preparar dispersiones sólidas secadas por aspersión de agentes farmacéuticos se describen en WO 01/22938. Un compuesto que presenta una hidrosolubilidad baja y una biodisponibilidad baja concomitante es el NNRTI conocido como "TMC125", que es el compuesto 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5dimetilbenzonitrilo, denominado también etravirina o R165335. El TMC125 se puede representar mediante la fórmula (I): En WO 00/27825 se han descrito este compuesto, sus propiedades, un número de métodos sintéticos para su preparación así como también formulaciones farmacéuticas estándares. El TMC125, actualmente en la última fase de desarrollo clínico, no solo muestra una actividad pronunciada contra el VIH natural, sino que también contra muchas variantes mutadas. WO 2005/011702 describe un proceso para preparar partículas que comprenden TMC125, en el que se aplica una dispersión sólida que comprende un coprecipitado de TMC125, un surfactante y un polímero hidrófilo (HPMC) en capas por pulverización sobre un portador neutro (lactosa). Convertir el TMC125 en una dispersión sólida, tal como mediante secado por aspersión, mejora su biodisponibilidad. Sin embargo, el polvo resultante de este proceso de secado por aspersión es "esponjoso" ya que contiene una gran cantidad de gas. Como tal, el polvo esponjoso resultante tiene una densidad baja, normalmente en la región de aproximadamente 0.1 g/mL. Esto quiere decir que es difícil compactar el polvo, lo cual supone un problema durante su posterior formulación en formas farmacéuticas, tales como comprimidos, pastillas o cápsulas. Por ejemplo, para formular el polvo producido mediante secado por aspersión en forma de comprimidos, se suele requerir un paso de precompactación, mediante el cual el polvo se compacta con rodillos o se comprime para incrementar su densidad. Por lo tanto, se necesita un proceso para producir una forma mejorada de una dispersión sólida secada por aspersión de TMC125 con una mejor biodisponibilidad. Se necesita además... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un polvo farmacéutico sólido, que comprende las siguientes etapas: (a) proporcionar una mezcla de alimentación de celulosa microcristalina y una solución de un polímerohidrosoluble y TMC125; (b) secar por aspersión la mezcla de alimentación de la etapa (a) para formar una dispersión sólida de TMC125 y el polímero introduciendo la mezcla de alimentación como microgotas en una cámara de secado por aspersión a través de un dispositivo atomizador. 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que la celulosa microcristalina tiene un tamaño de partícula medio de 5-50 µm. 3. El proceso de la reivindicación 1, en el que la celulosa microcristalina tiene un tamaño de partícula medio de 10 - 30 µm. 4. En proceso de la reivindicación 1, en el que la celulosa microcristalina tiene un tamaño de partícula medio de 20 µm. 5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero hidrosoluble se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y copolividona. 6. El proceso de la reivindicación 5, en el que el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa. 7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación ponderal entre el polímero y TMC125 está comprendida en el rango de 10:1 a 1:1. 8. El proceso de la reivindicación 7, en el que la relación ponderal entre el polímero y TMC 125 está comprendida en el rango de 5:1 a 1:1. 9. El proceso de la reivindicación 8, en el que la relación ponderal entre el polímero y TMC 125 es 3:1. 10. El proceso de la reivindicación 7, en el que la relación ponderal entre la celulosa microcristalina y TMC125 está comprendida en el rango de 1:1 a 1:3. 11. El proceso de la reivindicación 10, en el que la relación ponderal entre la celulosa microcristalina y TMC125 es 1:2. 12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la solución de un polímero hidrosoluble y TMC125 se prepara en un disolvente que se selecciona entre acetona, diclorometano, etanol, metanol y combinaciones de estos. 13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el dispositivo atomizador comprende una boquilla de alta presión. 14. Una dispersión sólida de TMC125 en forma de polvo que se puede obtener mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 15. Una formulación farmacéutica que comprende un polvo como el definido en la reivindicación 14 y otros excipientes. 16. Una forma farmacéutica sólida que comprende un polvo como el definido en la reivindicación 14 y otros excipientes. 12   Dibujo 13   14     16   17   18   19     21