Inhibidores de la proteasa del VIH de tipo 2-(amino sustituido)-benzotiazol-sulfonamidas.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)

una sal, forma estereoisómera o mezclas estereoisómeras del mismo,

en el que R es un anillo de piperidina o pirrolidina que está opcionalmente sustituido en uno o más de los miembros anulares con alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, -C (=o) -alquil C1-6-amino-alquilo de C1-6, -C (=O) alquil C1-6-Het1, -C (=O) -alquil C1-6-Het2, bencilo, fenilo, o alquilo de C1-6 sustituido con Het2,

en los que Het1 se define como un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros anulares, que contiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

y en los que Het2 se define como un heterociclo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 miembros anulares, que contiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Inhibidores de la proteasa del VIH de tipo 2- (amino sustituido) -benzotiazol-sulfonamidas.

La presente invención se refiere a compuestos y derivados de 2- (amino sustituido) -benzotiazol-sulfonamidas, a su uso como inhibidores de proteasa, en particular como inhibidores de amplio espectro de la proteasa de VIH, a procedimientos para su preparación, así como también a composiciones farmacéuticas y a kits de diagnóstico que los comprenden. La presente invención se refiere también a combinaciones de los presentes compuestos y derivados de 2- (amino sustituido) -benzotiazol-sulfonamidas con otro agente antirretroviral. Además, se refiere a su uso en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos.

El virus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus III de linfocitos T (HTLV-III) o virus asociado con linfadenopatía (LAV) o virus relacionado con SIDA (ARV) o virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH) . Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, es decir, VIH-1 y VIH-2. En lo sucesivo, se usará VIH para referirse genéricamente a estos virus.

Una de las vías críticas del ciclo de vida retroviral es el procesamiento de los precursores de poliproteína mediante proteasa aspártica. Por ejemplo, la proteína vírica gag-pol del VIH es procesada por proteasa del VIH. El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras mediante proteasa aspártica es necesario para el ensamblaje de los viriones infecciosos, haciendo así a la proteasa aspártica una diana atractiva para la terapia antiviral. En particular para el tratamiento de VIH, la proteasa del VIH es una diana atractiva.

Los inhibidores de proteasa del VIH (PIs) son administrados habitualmente a pacientes con SIDA en combinación con otros compuestos anti-VIH tales como, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTIs) , inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs) , inhibidores de la fusión, tales como T-20, u otros inhibidores de proteasa. A pesar del hecho de que estos antirretrovirales son muy útiles, tienen una limitación común, a saber, las enzimas diana en el VIH son capaces de mutar de tal manera que los fármacos conocidos son cada vez menos eficaces o incluso ineficaces frente a estos virus de VIH mutantes. O, en otras palabras, el VIH crea una resistencia cada vez mayor contra los fármacos disponibles.

La resistencia de los retrovirus, y en particular del VIH, contra los inhibidores es una causa principal del fracaso de la terapia. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más fármacos usados. Además, se ha demostrado que los virus resistentes son transportados a individuos recién infectados, dando como resultado opciones de terapia muy limitadas para estos pacientes que no recibieron el fármaco previamente. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de nuevos compuestos para terapia contra los retrovirus, más particularmente para terapia para SIDA. La necesidad que se experimenta en la técnica es particularmente aguda en lo que se refiere a compuestos que son activos no solamente sobre el virus VIH de tipo salvaje, sino también sobre VIH cada vez más comúnmente resistentes.

Los antirretrovirales conocidos, a menudo administrados en un régimen de terapia de combinación, causarán eventualmente resistencia, tal como se indicó previamente. Esto a menudo puede forzar a un médico a reforzar los niveles plasmáticos de los fármacos activos para que dichos antirretrovirales ganen nueva efectividad contra el VIH mutado. La consecuencia de esto es un aumento sumamente indeseable de la carga de píldoras. El reforzamiento de los niveles plasmáticos puede conducir también a un aumento del riesgo de no cumplimiento de la terapia prescrita. De este modo, no sólo es importante disponer de compuestos que muestren actividad para una amplia gama de mutantes del VIH, sino también es importante que exista poca o ninguna variación en la relación entre la actividad contra el virus VIH mutante y la actividad contra el virus VIH de tipo salvaje (definido también como resistencia doble o FR) en una amplia gama de cepas de VIH mutantes. De este modo, un paciente puede seguir con el mismo régimen de terapia de combinación durante un período de tiempo más prolongado, puesto que se incrementará la probabilidad de que un virus VIH mutante sea sensible a los ingredientes activos.

También es importante hallar compuestos con una potencia elevada sobre el tipo salvaje y sobre una amplia variedad de mutantes, puesto que se puede reducir la carga de píldoras si los niveles terapéuticos se mantienen en un mínimo. Una forma de reducir esta carga de píldoras es encontrar compuestos anti-VIH con buena biodisponibilidad, es decir, con un perfil farmacocinético y metabólico favorable, de manara que la dosis diaria se pueda minimizar y por consiguiente también se pueda minimizar la cantidad de píldoras a ingerir.

Otra característica importante de un buen compuesto anti-VIH es que la unión del inhibidor a la proteína plasmática tiene un efecto mínimo o incluso no tiene ningún efecto sobre su potencia.

Hasta el presente, existen en el mercado varios inhibidores de proteasa, o se están desarrollando.

Aunque los inhibidores de proteasa en el mercado tienen excelentes propiedades, existe una elevada necesidad médica constante de nuevos inhibidores de proteasa que sean capaces de combatir un amplio espectro de mutantes del virus VIH con poca variación de la doble resistencia, que tengan buena biodisponibilidad, es decir, un perfil farmacocinético y metabólico favorable, y que experimenten poco o no experimenten ningún efecto sobre su potencia debido a la unión a la proteína del plasma, y además muestren tan pocos efectos secundarios como sea posible en seres humanos.

El documento WO 02/083657 describe compuestos inhibidores de proteasa del VIH de tipo 2- (amino sustituido) benzotiazol-sulfonamida de amplio espectro que muestran actividad antiviral frente a un panel mutante de diferentes cepas de VIH.

En el documento WO 03/049746 se describe un método para mejorar la farmacocinética de inhibidores de proteasa del VIH que contienen hexahidrofuro (2, 3-b) furanilo, que comprende administrar una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de proteasa del VIH que contiene hexahidrofuro (2, 3-b) furanilo y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del citocromo P450 a un ser humano que lo necesite.

En J. Med. Chem, 2005, 48, 1965-1973 se describen benzotiazol y benzoxazol sulfonamidas, incluyendo estructuras cristalinas y datos calorimétricos obtenidos de complejos para un compuesto de cada una de estas clases, permitiendo el análisis de las interacciones en el bolsillo P2' de proteasa de VIH-1.

Sorprendentemente, se encuentra que los compuestos y derivados de 2- (amino sustituido) -benzotiazol sulfonamida de la presente invención tienen un perfil farmacológico y farmacocinético favorable.

Además, son activos frente a VIH de tipo salvaje, pero también muestran una actividad de amplio espectro frente a diversos virus de VIH mutantes que muestran resistencias frente a inhibidores de proteasa conocidos.

Los compuestos según la invención no inducen las denominadas reacciones de hipersensibilidad como trastornos de la piel, por ejemplo eritema y/o edema.

La presente invención se refiere a compuestos y derivados de 2- (amino sustituido) -benzotiazol sulfonamida como inhibidores de proteasa que tienen la fórmula (I)

sus sales, formas estereoisómeras o mezclas estereoisómeras, en los que R es un anillo de piperidina o pirrolidina que está opcionalmente sustituido en uno o más de los miembros anulares con alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, -C (=o) -alquil C1-6-amino-alquilo de C1-6, -C (=O) alquil C1-6-Het1, -C (=O) -alquil C1-6-Het2, bencilo, fenilo, o alquilo de C1-6 sustituido con Het2, en los que Het1 se define como un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros anulares, que contiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y en los que Het2 se define como un heterociclo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 miembros anulares, que contiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

una sal, forma estereoisómera o mezclas estereoisómeras del mismo, en el que R es un anillo de piperidina o pirrolidina que está opcionalmente sustituido en uno o más de los miembros anulares con alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, -C (=o) -alquil C1-6-amino-alquilo de C1-6, -C (=O) alquil C1-6-Het1, -C (=O) -alquil C1-6-Het2, bencilo, fenilo, o alquilo de C1-6 sustituido con Het2, en los que Het1 se define como un heterociclo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros anulares, que contiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y en los que Het2 se define como un heterociclo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 miembros anulares, que contiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un anillo de piperidina sustituido en el átomo de N en el anillo con cicloalquilo de C3-7.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que cicloalquilo de C3-7 es cicloalquilo de C5.

15 4. Un compuesto según la reivindicación 3, que tiene la fórmula (II)

5. Un compuesto según la reivindicación 4, que tiene el nombre químico éster hexahidro-furo[2, 3-b]furan-3-ílico del ácido (1-bencil-3-{[2- (1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino) -benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2-hidroxi-propil) carbámico.

20 6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para uso como un medicamento.

8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para tratar o combatir infección o enfermedad asociada con infección por retrovirus multirresistente en un mamífero.

25 9. Una composición que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) o (II) según las reivindicaciones 1 a 5, y (b) un segundo agente antirretroviral para el uso simultáneo, separado o secuencial.

10. Una composición según la reivindicación 9, en la que el segundo agente es ritonavir.

11. Una composición según la reivindicación 10, en la que el compuesto de fórmula II es éster hexahidro-furo[2, 3b]furan-3-ílico del ácido (1-bencil-3-{[2- (1-ciclopentil-piperidin-4-ilamino) -benzotiazol-6-sulfonil]-isobutil-amino}-2hidroxi-propil) -carbámico.