Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (V), el cual comprende hacer reaccionar el 2,

3dihidrofurano de fórmula (II) con un derivado de tipo glioxilato de fórmula (III) en presencia de una sal de titanio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n, en la cual Hal es un radical halógeno, n es 0, 1, 2 ó 3 y R es alquilo o arilalquilo, y posteriormente hacer reaccionar el producto de reacción resultante con un alcohol de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)**en la cual R1 es alquilo o arilalquilo y R2 es alquilo o arilalquilo

La presente invención se refiere a métodos para preparar hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y especialmente su enantiómero (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, así como a ciertos intermedios novedosos para su uso en 5 dichos métodos.

El radical (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi es un resto farmacológico importante presente en la estructura de los inhibidores retrovirales de proteasas, tales como los descritos por Ghosh et al. en J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290 y también los descritos en los documentos WO 95/24385, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 99/67417, WO 00/47551, WO 00/76961, WO 01/25240, US 6127372 y EP 0.715.618. Un inhibidor de proteasas de este tipo que ha sido aprobado en EE. UU. para uso clínico en humanos en el tratamiento de infecciones retrovirales y que contiene el resto estructural anterior es el compuesto con el nombre USAN (por sus siglas en inglés) aprobado de darunavir, con el nombre químico de éster (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico del ácido [(1S,2R)-3-[[(4aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbámico y con la estructura de la fórmula (A):

**(Ver fórmula)**

Un precursor importante en la síntesis de los inhibidores de proteasas descritos anteriormente y que contiene el radical hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi es el compuesto hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

A pesar del hecho de que el hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol tiene tres centros estereogénicos y teóricamente deberían existir ocho estereoisómeros diferentes, se considera que solo existen cuatro estereoisómeros. Esto es debido a la rigidez de la estructura del anillo bicíclico en el hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, la cual provoca que los estereoisómeros con fusión trans de este sean termodinámicamente desfavorables. Solamente los estereoisómeros con una configuración de fusión cis son termodinámicamente estables, lo que reduce el número de estereoisómeros del hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol a los diastereoisómeros endo y exo, cada uno de los cuales comprende un par de enantiómeros, según se muestra a continuación:

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Más concretamente, para la preparación de aquellos inhibidores de proteasas que contienen el radical enantiomérico (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-oxi, tales como el inhibidor de proteasas darunavir al cual se ha hecho referencia anteriormente, el enantiómero (3R,3aS,6aR) de fórmula (Ia) es particularmente útil:

**(Ver fórmula)**

En vistas de la importancia potencial de los inhibidores de proteasas anteriores y la necesidad consiguiente de producir estos compuestos a escala comercial, se han propuesto en numerosas ocasiones en la bibliografía métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) anteriores.

Muchas de estas propuestas implican la formación de la estructura bicíclica de bis-furano a partir de precursores no cíclicos, por ejemplo, a través de la formación intermedia de un intermedio de tipo lactona y a continuación una reducción y ciclación, como los procesos descritos en los documentos WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462, US 6867321, WO 2005/095410 y también descritos por Ghosh et al. en J. Org. Chem. 2004, 69, 7822-7829. Estos procesos implican un número relativamente elevado de pasos y en algunos casos la formación de un intermedio de tipo nitrometilo, la cual requiere el uso de nitrometano, que es un reactivo peligroso. Otra estrategia descrita en el documento WO 02/060905 implica la reacción de 2,3-dihidrofurano con un derivado de tipo alquinilo para formar un derivado de tipo 2-alquiniloxifurano, el cual se cicla a continuación en presencia de luz irradiada. Sin embargo, el uso de luz es inadecuado para llevar a cabo el proceso a escala industrial. También se requiere el uso de luz en el proceso descrito en el documento WO 03/024974, en el cual se hace reaccionar furano con un derivado de tipo carbonilo en presencia de luz. El documento WO 2004/002975 describe un proceso que se inicia a partir de 2,3dihidrofurano, el cual se hace reaccionar, por ejemplo, con un éster de tipo cloroglioxilato para introducir el grupo glioxilato en la posición 3 del anillo de furano y a continuación se reduce para formar una cadena lateral de 1,2dihidroxietilo; a continuación se trata, por ejemplo, con un agente halogenante para formar un compuesto de tipo 3ahalohexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, el cual se reduce posteriormente. Este proceso también presenta la desventaja de que requiere muchos pasos desde el material de partida de tipo furano, el cual no resulta rentable a escala industrial.

Gosh et al. proponen una estrategia similar en Tetrahedron Letters 40 (1999) 1083-1086 que implica la reacción de 2,3-dihidrofurano con glioxilato de etilo con tetracloruro de titanio para proporcionar un intermedio iónico de tipo oxonio, el cual se hace reaccionar a continuación con un nucleófilo para proporcionar derivados de tipo tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-α-hidroximetil)-2-sustituido. Algunos ejemplos de dichos nucleófilos comprenden derivados de tipo sililo y metanol. En el único ejemplo descrito, se añadió una mezcla de glioxilato de etilo y 2,3dihidrofurano en diclorometano a una solución de tetracloruro de titanio en diclorometano a -78 ºC y se agitó durante una hora. Se añadió a la mezcla aliltrimetilsilano a -78 ºC y la mezcla resultante se agitó desde -78 ºC hasta 23 ºC durante una hora. Se detuvo la reacción con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas, se concentraron y a continuación se purificaron por cromatografía flash. Este proceso presenta ciertas desventajas, por ejemplo, el uso de una temperatura de reacción muy baja de -78 ºC, que no es posible desde un punto de vista práctico a escala industrial. Además, los inventores han descubierto que el uso del proceso con tetracloruro de titanio descrito por Ghosh et al. presenta problemas en el tratamiento posterior para asegurar la eliminación eficaz del compuesto de titanio, siendo la eliminación de la sal de titanio esencial para evitar impurezas y reacciones secundarias en los pasos posteriores.

Un objetivo de la invención es proporcionar una síntesis nueva y mejorada para la producción de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Otro objetivo de la invención es proporcionar una síntesis tal que emplee materiales de partida económicos y disponibles a partir de proveedores comerciales y que utilice condiciones de reacción que se puedan llevar a cabo fácilmente a escala industrial. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método adecuado para la producción de derivados de tipo tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-α-hidroximetil)-2-sustituido y análogos de estos. Otro objetivo de la invención es proporcionar intermedios nuevos y útiles en la síntesis de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Otro objetivo de la invención es proporcionar una síntesis nueva y mejorada de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol útil en la producción de inhibidores antirretrovirales de proteasas.

Se ha descubierto que el uso de ciertas sales de titanio diferentes de la sal de tetracloruro de titanio utilizada por Ghosh et al. en el proceso descrito anteriormente proporciona ciertas ventajas, según se discute a continuación. Los inventores también han descubierto que la purificación del producto crudo de tipo tetrahidrofurano 3-(β-carboetoxi-αhidroximetil)-2-sustituido se puede mejorar utilizando ciertos agentes, es decir, agentes complejantes solubles en agua (por ejemplo, la sal de Rochelle o dietanolamina) para detener la reacción y para eliminar las especies de titanio, las cuales podrían resultar perjudiciales en pasos posteriores. Por lo tanto, el uso de agentes complejantes solubles en agua en lugar del hidrogenocarbonato de sodio descrito por Ghosh et al. provoca mejoras significativas en la calidad del producto resultante.

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El uso del proceso anterior y la conversión posterior del producto resultante de tipo tetrahidrofurano 3-(βcarboetoxi-α-hidroximetil)-2-sustituido proporcionan una ruta sintética útil para el hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y su enantiómero (3R,3aS,6aR) con un número de pasos relativamente pequeño en comparación con los procesos anteriores en este campo y utilizando materiales de partida económicos y condiciones de reacción que proporcionan el producto final y los intermedios con rendimientos y purezas satisfactorios.... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIONES:

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (V), el cual comprende hacer reaccionar el 2,3dihidrofurano de fórmula (II) con un derivado de tipo glioxilato de fórmula (III) en presencia de una sal de titanio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n, en la cual Hal es un radical halógeno, n es 0, 1, 2 ó 3 y R es alquilo o arilalquilo, y posteriormente hacer reaccionar el producto de reacción resultante con un alcohol de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V):

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en la cual R1 es alquilo o arilalquilo y R2 es alquilo o arilalquilo.

2. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 1, en el cual la sal de titanio es un compuesto de fórmula 10 Ti(Hal)n(OR)4-n, en la cual n es 1, 2 ó 3.

3. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el cual R1 es alquilo C1-4.

4. Un proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R2 es alquilo C1-4.

5. Un proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) se hace reaccionar con el derivado de tipo glioxilato de fórmula (III) en presencia de una sal de titanio y el

15 producto de reacción posterior se hace reaccionar con el alcohol de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V).

6. Un proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la mezcla de reacción resultante que contiene el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con la sal de Rochelle para llevar a cabo la eliminación del compuesto de titanio residual.

7. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 6, en el cual el tratamiento con la sal de Rochelle se lleva a cabo en un medio alcalino.

8. Los compuestos de fórmula (Va):

**(Ver fórmula)**

y las formas estereoisoméricas y mezclas racémicas de estos, donde R1 es alquilo o arilalquilo y R2 es alquilo o 25 arilalquilo, siempre que cuando R2 sea metilo R1 no sea metilo ni etilo.

9. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 8, donde dicho compuesto es hidroxi(2isopropoxitetrahidro-3-furanil)acetato de etilo.

10. Un proceso para preparar compuestos de fórmula (VI), el cual comprende reducir un compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (VI):

en la cual R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1.

11. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 10, en el cual la reducción se lleva a cabo con un agente reductor de tipo borohidruro.

12. Los compuestos de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

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en la cual R1 es como se ha definido en la reivindicación 1.

13. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 12, donde dicho compuesto es 1-(2-isopropoxitetrahidro3-furanil)-1,2-etanodiol.

14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), el cual comprende ciclar un compuesto de fórmula (VI) 10 para formar un compuesto de fórmula (I):

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15. Un proceso según se reivindica en la reivindicación 14, en el cual la ciclación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo mediante el tratamiento con un ácido prótico fuerte.

16. Un proceso para preparar el hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (I), el cual comprende los pasos de:

15 a) hacer reaccionar el 2,3-dihidrofurano de fórmula (II) con un derivado de tipo glioxilato de fórmula (III) en presencia de una sal de titanio de fórmula Ti(Hal)n(OR)4-n, en la cual n es 0, 1, 2 ó 3 y R es alquilo o arilalquilo, y posteriormente hacer reaccionar el producto de reacción resultante con un alcohol de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V):

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20 en la cual R1 es alquilo o arilalquilo y R2 es alquilo o arilalquilo; y b) reducir el compuesto resultante de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (VI):

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y

c) ciclar un compuesto de fórmula (VI) para formar un compuesto de fórmula (I):

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y, si se desea, posteriormente (i) someter el compuesto resultante de fórmula (I) a una separación quiral para aislar el (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (Ia):

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y/o

(ii) oxidar el compuesto resultante de fórmula (I) para formar un compuesto de fórmula (I'):

**(Ver fórmula)**

y posteriormente reducir el compuesto de fórmula (I') a un compuesto de fórmula (Ia).