DERIVADOS DE 2-(4-CIANOFENILAMINO)PIRIMIDINA QUE INHIBEN EL VIH.

Un compuesto de fórmula o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, donde X es NH

Derivados de 2- (4-cianofenilamino) pirimidina que inhiben el VIH

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibición de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) , a su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos. La invención también se refiere al uso de dichos derivados de pirimidina en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH.

La resistencia del VIH a los fármacos anti-VIH disponibles en la actualidad continúa siendo una de las causas principales del fracaso terapéutico. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH generalmente con un perfil de actividad diferente. Se han hecho progresos importantes mediante la introducción de la terapia TAAA (Terapia Antirretroviral Altamente Activa) , que dio como resultado una importante reducción en la morbimortalidad de las poblaciones de pacientes con VIH tratados con ésta. La TAAA involucra diversas combinaciones de inhibidores del VIH seleccionados entre diferentes clases como inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) , inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) e inhibidores de la proteasa (IP) . La TAAA se ha aplicado con éxito aunque los problemas persisten. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos utilizados. Además, se ha demostrado que el virus resistente se transfiere a los individuos recién infectados, lo que resulta en opciones de tratamiento severamente limitadas para esos pacientes sin tratamiento previo. Los lineamientos actuales para la terapia antirretroviral recomiendan por consiguiente ese régimen de tratamiento de combinación triple incluso como tratamiento inicial. Finalmente, ninguna de esas polifarmacoterapias elimina completamente el VIH y el tratamiento a largo plazo generalmente produce multirresistencia.

Por consiguiente existe una continua necesidad de nuevas combinaciones de principios activos que sean eficaces contra el VIH. Son necesarios nuevos tipos de principios activos anti-VIH eficaces, que difieran en estructura química y perfil de actividad para diseñar esas nuevas terapias de combinación. Hallar dichos principios activos es por consiguiente una meta muy deseable a alcanzar.

La presente invención se refiere a nuevas aminopirimidinas sustituidas con bisarilo. Se describió una nueva clase de pirimidinas sustituidas con bisarilo en WO-00/27825 como inhibidores del VIH. Las aminopirimidinas sustituidas con bisarilo de la invención, no obstante, son estructuralmente diferentes de las conocidas en el estado anterior de la técnica y no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , sino también por su mayor capacidad para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han tornado resistentes a uno o más de los fármacos INNTI conocidos, cepas de VIH que se conocen como resistentes o multirresistentes.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, donde X es NH

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) , como los especificados en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por el VIH.

Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también se puede encontrar un uso para las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean o no farmacéuticamente aceptables están incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como las mencionadas antes, tienen la intención de incluir las

sales de adición de ácido, atóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Estas últimas se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma básica con ácidos adecuados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico, bromhídrico y análogos; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos análogos. A la inversa la sal se puede convertir mediante tratamiento con álcali en la base libre.

Son de particular interés las formas básicas de los compuestos de fórmula (I) . Según se usa en este documento, la expresión "forma básica" se refiere a los compuestos de fórmula (I) que existen en su forma de base libre. El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Los ejemplos de dichas formas son p. ej. hidratos, alcoholatos y análogos.

La expresión "compuestos de fórmula (I) ", o cualquier expresión análoga como "compuestos de la invención" y similar, pretende abarcar todas las aminas cuaternarias de los compuestos de fórmula (I) . La expresión "amina cuaternaria" define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización adecuado, como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, p. ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico.

La expresión "compuestos de fórmula (I) ", o cualquier expresión análoga como "compuestos de la invención" y similar, también pretende abarcar todos los N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) , que son compuesto de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan para dar el N-óxido.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) o (IV) con un producto intermedio de fórmula (III) o (V) , como se ilustra en el esquema de reacción siguiente, donde W

La reacción del derivado de pirimidina (II) , respectivamente (IV) , con la cianoanilina (III) respectivamente el derivado cianofenilo (V) , se lleva a cabo preferentemente en un solvente adecuado, como por ejemplo un alcohol, por ej. etanol, 2-propanol; un solvente polar aprótico como N, N-dimetilformamida; N, N-dimetilacetamida, 1-metil-2pirrolidinona y acetonitrilo; un éter como tetrahidrofurano (THF) , 1, 4-dioxano o éter monometílico de propilenglicol. Esas reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones ácidas que se pueden obtener agregando cantidades de un ácido adecuado, por ejemplo ácido canforsulfónico, y un solvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ej. etanol, 1- o 2-propanol, o usando solventes acidificados, por ej. ácido clorhídrico disuelto en un alcanol como etanol o 1- o 2-propanol.

Los compuestos de fórmula (I-a) , que son compuestos de fórmula (I) en los que X es NH, también se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de cianofenilo (VI) con un derivado de pirimidina (VII) o haciendo reaccionar un derivado de cianofenilo (VIII) con un derivado de pirimidina (IX) como se ilustra en los esquemas de En esos esquemas de reacción X1 es NH, y W representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo un halógeno, por ej. cloro y bromo. Esas reacciones se llevan a cabo preferentemente en un solvente adecuado, en particular cualquiera de los solventes mencionados antes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, donde X es NH.

2. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1 para usar como un medicamento.

3. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1.

4. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho proceso comprende mezclar íntimamente el principio activo y el excipiente. 15

5. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) , como el definido en la reivindicación 1, donde:

(a) un producto intermedio de fórmula (II) o (IV) se hace reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) o (V) , como se ilustra en el esquema de reacción siguiente, donde X es como el definido en la reivindicación 1 y W representa un grupo saliente adecuado:

(b) un derivado de cianofenilo (VI) se hace reaccionar con un derivado de pirimidina (VII) , o un derivado de cianofenilo (VIII) se hace reaccionar con un derivado de pirimidina (IX) , para preparar un compuesto de fórmula (I) , como se ilustra en el esquema de reacción siguiente donde X y W son los definidos antes:

(c) un material de partida (X) se broma con bromo libre, o con un dador de bromo como N-bromosuccinimida, como se ilustra en el esquema siguiente donde X es el definido antes:

(d) un compuesto de fórmula (I) se convierte en su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante tratamiento con un ácido adecuado y vice versa una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se convierte en la base libre mediante tratamiento de la sal con una base adecuada.