Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (XIV), partiendo de un compuesto intermedio (XI),

que se hidroliza al ácido (XII), que se acopla a su vez con el éster del ácido ciclopropilamino (XIII) para obtener el producto final deseado (XIV), como se reseña en el esquema de reacción siguiente:

Procesos y compuestos intermedios para la preparación de un inhibidor macrocíclico de la proteasa de VHC.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de síntesis y compuestos intermedios de síntesis de un inhibidor macrocíclico de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. Después de infección aguda inicial, una mayoría de los individuos infectados desarrollan hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en los hepatocitos aunque no es directamente citopático. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática conducente a cirrosis, enfermedad hepática de fase final, y HCC (carcinoma hepatocelular), haciendo del mismo la causa principal de los trasplantes de hígado. Esto, y el número de pacientes implicados, han hecho del VHC el foco de considerable investigación médica. La replicación del genoma de VHC está mediada por varias enzimas, entre las cuales se encuentra la serina-proteasa NS3 del VHC y su cofactor asociado, NS4A, que median cierto número de escisiones proteolíticas de la poliproteína del VHC dando como resultado la generación de las enzimas de replicación del VHC. Se considera que la serina-proteasa NS3 es esencial para la replicación viral y se ha convertido en una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

La terapia actual anti-VHC está basada en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia no sólo da como resultado una eficacia limitada en el sentido de que únicamente parte de los pacientes se tratan con éxito, sino que se enfrenta a efectos secundarios importantes y es deficientemente tolerada en muchos pacientes. Por consiguiente existe necesidad de una terapia más eficaz, cómoda y mejor tolerada. Hay necesidad de inhibidores de VHC adicionales que superen las desventajas de la terapia actual del VHC tales como efectos secundarios, eficacia limitada, aparición de resistencia, y fallos de aceptación.

Se han descrito diversos agentes que inhiben la serina-proteasa NS3 de VHC y su cofactor asociado, NS4A. WO 05/073195 describe inhibidores lineales y macrocíclicos de la serina-proteasa NS3 con un resto prolina central sustituido, y WO 05/073216 con un resto central ciclopentilo. Entre éstos, los derivados macrocíclicos son atractivos en el sentido de que exhiben una notable actividad contra VHC y un perfil farmacocinético satisfactorio.

Se ha encontrado ahora que un compuesto macrocíclico particular con un resto ciclopentilo central sustituido con quinoliniloxi es particularmente atractivo en términos de potencia así como en farmacocinética. Este es el compuesto de fórmula (XVII), con la estructura representada a continuación:

El compuesto de fórmula (XVII) es un inhibidor muy eficaz de la serina-proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) y se describe en WO 2007/014926, publicado en 8 de febrero de 2007. Debido a sus favorables propiedades, ha sido seleccionado como un candidato potencial para el desarrollo como fármaco anti-VHC. Por consiguiente, existe necesidad de producir mayores cantidades de este ingrediente activo basadas en procesos que proporcionen el producto con alto rendimiento y con un grado de pureza elevado.

La presente solicitud se refiere a procesos para preparación del compuesto de fórmula (XVII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la preparación de los compuestos intermedios utilizados en estos procesos, y a algunos de estos compuestos intermedios.

El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse por una reacción de metátesis partiendo de un compuesto intermedio (XIV), que se cicla para obtener un compuesto intermedio (XV), que se hidroliza luego al ácido macrocíclico (XVI). El último se acopla con una sulfonilamida (XVII) en una reacción de formación de amida, obteniéndose así el producto final (XVII) como se reseña en el esquema de reacción siguiente:

Las formas de sal farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (XVII) pueden prepararse por reacción de la forma libre de este compuesto con un ácido o con una base.

En este y los siguientes esquemas de reacción o representaciones de compuestos individuales, por ejemplo en el compuesto (XIV), R es C_1-4alquilo, en particular R es C_1-3alquilo, de modo más particular R es C_1-2alquilo, o en una realización R es etilo. La reacción para convertir (XV) en (XVI) es una reacción de hidrólisis que se conduce preferiblemente utilizando una base en un medio acuoso tal como una mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua tal como tetrahidrofurano (THF) o un alcohol, en particular el alcohol del que se deriva el éster en (XIV), o mezclas de tales disolventes. La base que se utiliza puede ser un hidróxido de metal alcalino tal como v.g. NaOH o KOH, y en particular puede ser LiOH.

El compuesto intermedio (XIV) se cicla por una reacción de metátesis de olefinas en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como v.g. un catalizador ilideno basado en Ru, en particular un catalizador alquilideno o indenilideno opcionalmente sustituido, tal como cloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno-rutenio (Neolyst M1®) o dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)[(feniltio)metileno]-rutenio. Otros catalizadores que pueden utilizarse son catalizadores de Grubbs de primera y segunda generación, a saber bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)diclororrutenio y (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio, respectivamente. Son particularmente interesantes los catalizadores de Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generación, que son dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosfina)-rutenio(II) y 1,3-bis-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(o-isopropoxifenilmetileno)rutenio, respectivamente. Las reacciones de metátesis pueden conducirse en un disolvente adecuado tal como por ejemplo un éter, v.g. THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, CHCl₃, 1,2-dicloroetano y análogos, e hidrocarburos, v.g. tolueno. En una realización preferida, la reacción de metátesis se conduce en tolueno.

El compuesto intermedio (XVI) puede acoplarse con ciclopropilsulfonamida por una reacción de formación de amida, tal como por cualquiera de los procedimientos para formación de un enlace amídico. En particular, (XVI) puede tratarse con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), N-isobutoxi-carbonil-2-isobutiloxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®), en un disolvente tal como un éter, v.g. THF, o un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y se hace reaccionar con ciclopropilsulfonamida, preferiblemente después de la reacción de (XVI) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (XVI) con ciclopropilsulfonamida se conducen preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo, una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). El compuesto intermedio (XVI) puede convertirse también en una forma activada, v.g. una forma activada tal como un haluro de ácido, en particular un cloruro o bromuro de ácido, o un éster activo, v.g. un ácido esterificado con un grupo ariloxi tal como fenoxi, p-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi y análogos; o por conversión del ácido macrocíclico (XVI) en un anhídrido mixto.

Los compuestos intermedios (XIV) son materiales de partida en la preparación de los compuestos de fórmula (XVII) y por tanto existe necesidad de proporcionar procesos para preparar estos compuestos intermedios en la producción en gran escala, es decir en escala de multikilogramos, o mayor. Estos procesos deberían proporcionar el producto final con rendimiento y pureza elevados. En particular, la presencia de varios centros quirales en la molécula plantea riesgos particulares en el sentido de que es esencial la pureza quiral para proporcionar un producto que sea aceptable...

1. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (XIV), partiendo de un compuesto intermedio (XI), que se hidroliza al ácido (XII), que se acopla a su vez con el éster del ácido ciclopropilamino (XIII) para obtener el producto final deseado (XIV), como se reseña en el esquema de reacción siguiente:

en donde R es C_1-4alquilo, y R¹, independientemente de R, es también C_1-4alquilo.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar con un hidróxido de metal alcalino, para obtener un compuesto de fórmula (XII), o su sal de metal alcalino; y en donde el compuesto de fórmula (XII) o una sal del mismo, se hace reaccionar ulteriormente con el compuesto de fórmula (XIII), o una sal del mismo, y un agente de acoplamiento amídico, para obtener un compuesto de fórmula (XIV).

3. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (XI), o una sal del mismo, partiendo de un bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va), por

(a) reacción del bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va) con un quinolinol sustituido con tiazolilo (VIII) en una reacción de formación de éter, obteniéndose así un bis-éster de quinoliniloxiciclopentilo de fórmula (IX), en donde el grupo éster que está en posición cis con respecto al grupo éter en el bis-éster de quinoliniloxi-ciclopentilo de fórmula (IX) se escinde selectivamente para dar un ácido mono-carboxílico (X), que se acopla a su vez con una alquenilamina en una reacción de formación de amida, obteniéndose así el producto final deseado de fórmula (XI); o bien por

(b) conversión selectiva del bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va) en el ácido monocarboxílico (VI), que se acopla a su vez con una alquenilamina en una reacción de formación de amida para obtener hidroxiciclopentilamida (VII), que se hace reaccionar a su vez con un quinolinol (VIII) sustituido con tiazolilo, obteniéndose así el producto final deseado de fórmula (XI);

como se reseña en el esquema de reacción siguiente,

en donde R¹ representa C_1-4alquilo:

4. Un proceso para preparación del compuesto intermedio (Va), a partir de ácido 4-oxociclopentil-1,2-bis-carboxílico (I), por reducción de la función ceto a un alcohol, obteniéndose así el ácido 4-hidroxi-ciclopentil-1,2-bis-carboxílico (II), que se cicla a su vez para dar la lactona bicíclica (III), en donde el grupo ácido carboxílico en la lactona bicíclica (III) se esterifica con alcohol bencílico obteniéndose así el éster bencílico de la lactona (IV), en donde la lactona se abre y el grupo ácido carboxílico así formado se esterifica con un C_1-4alcanol obteniéndose así el bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (V), que se resuelve a su vez en los estereoisómeros (Vb) y (Va); como se reseña en el esquema de reacción siguiente, en donde R¹ representa C_1-4alquilo:

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto (XI) se prepara de acuerdo con el proceso de acuerdo con la reivindicación 3.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicaciones 3 ó 5, en donde el compuesto (Va) se prepara de acuerdo con el proceso según la reivindicación 4.

7. El proceso para preparar el compuesto de fórmula (XIV) o de fórmula (XI) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 ó 6, en donde el compuesto de fórmula (IX) o de fórmula (XI) se obtiene por reacción del compuesto de fórmula (Va), o respectivamente de fórmula (VII), con el compuesto de fórmula (VIII), en presencia de un azodicarboxilato de fórmula R'OOC-N=N-COOR', una fosfina de fórmula R''₃P, y un disolvente orgánico; en donde

R' representa etilo o isopropilo o t-butilo;

R'' representa, cada uno independientemente, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; y en donde el compuesto de fórmula (VII) o de fórmula (XI) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (VI), o respectivamente un compuesto de fórmula (X), con N-metilhex-5-enilamina (NMHA) y un agente de acoplamiento amídico en un disolvente inerte en la reacción; y en donde el compuesto de fórmula (VI) o el compuesto de fórmula (X) se obtiene por reacción del compuesto de fórmula (Va), o respectivamente el compuesto de fórmula (IX), con un agente reductor, en un disolvente inerte en la reacción.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente de acoplamiento amídico se selecciona de EEDQ, IIDDQ, EDCI, DCC, o 1,3-diisopropilcarbodiimida; y en donde el agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, o en donde el agente reductor es ácido fórmico o una sal del mismo, o una mezcla de ácido fórmico y una sal del mismo, trietilsilano, t-butildimetilsilano, fenilsilano, o poli(metilhidrosiloxano) opcionalmente en presencia de una base.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador metálico; la base es una triC_1-4alquilamina; y el disolvente orgánico se selecciona de THF, MeTHF, ácido acético, tolueno, o cualquier mezcla de los mismos.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el catalizador se selecciona de paladio sobre carbón vegetal, dióxido de paladio sobre carbón vegetal, acetato de paladio, o cloruro de paladio.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en donde el compuesto de fórmula (Va) se obtiene por separación de la mezcla (V) por una separación quiral.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la separación quiral se realiza por cromatografía quiral en columna.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en donde el compuesto de fórmula (V) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con C_1-4alcanol y un catalizador ácido; y en donde el compuesto de fórmula (IV) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (III) con alcohol bencílico; en presencia de un agente de acoplamiento; o en presencia de un cloroformiato de C_1-4alquilo de la fórmula ClCOOR'', en donde R'' es C_1-4alquilo, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 2-butilo, y una base orgánica.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente de acoplamiento se selecciona de EDCI, DCC, y diisopropilcarbodiimida.

15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en donde el compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo, se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, con un cloroformiato de C_1-4alquilo de la fórmula ClCOOR'', en donde R'' es como se define en la reivindicación 20; en presencia de una base orgánica; y en donde el compuesto de fórmula (II) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (I) con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, opcionalmente en presencia de una base.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el catalizador se selecciona de rodio sobre carbón vegetal, rodio sobre alúmina, platino sobre carbón vegetal, o platino sobre alúmina, y en donde la base se selecciona de hidróxido de sodio, alúmina, y una triC_1-4alquilamina.

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde R¹ es metilo.

18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde R es etilo.

19. El compuesto de fórmula (VI), (VII), (IX), (X) o (XI) representado en la tabla siguiente, en donde R¹ es C_1-4alquilo:

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R¹ es metilo.