INHIBIDORES HETEROBICÍCLICOS DE VHC.

El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VHC,

donde el compuesto tiene la fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R 1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R 2 representa H o un grupo alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; B representa H o un grupo acilo C1-C8 que puede estar, o no, sustituido; cada uno de W, X, Y y Z es independientemente C-H, C-J o N, siempre que no más de 2 de W, X, Y y Z representen N; Ar representó un anillo fenilo opcionalmente sustituido; cada J representa independientemente halo, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o NR 1 R 2 , NO2, CN, CF3, COOR, CONR2, o SO2R, donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R 1 y R 2 de cualquier NR 1 R 2 se pueden ciclar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y contener 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, y estar opcionalmente sustituido; y n es 0-3; y cada una de las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo definidas en este documento es de cadena lineal, de cadera ramificada o cíclica; siempre que el compuesto no sea 4-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pteridin-4-ilamino]-nicotinamida.

Inhibidores heterobicíclicos del VHC.

La invención se refiere al uso de ciertos compuestos de pirimidina bicíclicos fusionados que tienen un grupo 4piridilamina sustituido con amida en el anillo pirimidina para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con hepatitis C.

Antecedentes técnicos El factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) define una súper familia de proteínas que incluye, por ejemplo, TGFβ1, TGFβ2 y TGFβ3, que son moduladores pleiotrópicos del crecimiento y la diferenciación celular, el desarrollo embrionario y óseo, la formación de la matriz extracelular, la hematopoyesis, y las respuestas inmunitaria e inflamatoria (Roberts y Sporn Handbook of Experimental Pharmacology (1990) 95:419-58; Massague, et al., Ann. Rev. Cell. Biol. (1990) 6:597-646) . Otros miembros de esta súper familia incluyen activina, inhibina, la proteína morfogenética del tejido óseo y la sustancia inhibidora de Mullerian. Los miembros de la familia de TGFβ inician las vías de señalización intracelulares que conducen en último término a la expresión de los genes que regulan el ciclo celular, controlan las respuestas proliferativas, o se relacionan con las proteínas de la matriz extracelular que hacen de mediadoras en la señalización celular de afuera hacia adentro, la adhesión celular, la migración y la comunicación intercelular.

Por consiguiente, los inhibidores de la vía de señalización intracelular de TGFβ son tratamientos útiles para las enfermedades fibroproliferativas. Específicamente, las enfermedades fibroproliferativas incluyen trastornos renales asociados con una actividad de TGFβ no regulada y una fibrosis excesiva que incluyen glomerulonefritis (GN) , como GN proliferativa mesangial, GN inmunitaria y GN creciente. Otras afecciones renales incluyen nefropatía diabética, fibrosis renal intersticial, fibrosis renal en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina y nefropatía asociada con VIH. Los trastornos vasculares del colágeno incluyen esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, esclerodermia, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, morfea, o los trastornos asociados con la aparición del síndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares que resultan de una excesiva actividad de TGFβ incluyen síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial a menudo asociada con trastornos autoinmunitarios, como lupus eritematoso sistémico y esclerodermia, contacto con productos químicos o alergias. Otra enfermedad autoinmunitaria asociada con características fibroproliferativas es la artritis reumatoide. Las afecciones fibroproliferativas se pueden asociar con procedimientos quirúrgicos oculares. Dichos procedimientos incluyen cirugía de reparación de desprendimiento de retina acompañada de vítreorretinopatía proliferativa, extirpación de cataratas con implantación de lentilla intraocular e implantación de drenaje post cirugía de glaucoma Además, los miembros de la familia de TGFβ se asocian con el progreso de varios cánceres. M.P. de Caestecker, E. Piek, y A.B. Roberts, J. National Cancer Inst., 92 (17) , 1388-1402 (2000) . Por ejemplo, se encontró que TGFβ1 inhibe la formación de tumores, probablemente por inhibición de la proliferación de células no transformadas. Sin embargo, una vez que se forma el tumor, TGFβ1 promueve el crecimiento del mismo. N. Dumont y C.L. Arteaga, Breast Cancer Res., Vol. 2, 125-132 (2000) . Por consiguiente los inhibidores de la vía de TGFβ también son útiles para el tratamiento de muchas formas de cáncer, como cáncer de pulmón, cáncer de piel y cáncer colorrectal. En particular, son útiles para tratar el cáncer de mama, de páncreas y de cerebro, inclusive glioma.

Los compuestos de la invención son derivados de pirimidina que tienen un anillo adicional fusionado a la pirimidina. La publicación PCT WO01/47921 describe compuestos de pirimidina y triazina que son inhibidores de las actividades de las quinasas asociadas con varias afecciones inflamatorias, a diferencia del tratamiento de trastornos fibroproliferativos descrito en este documento. La publicación PCT mencionada antes, describe el uso de los compuestos dados a conocer únicamente para el tratamiento de los aspectos inflamatorios de ciertas enfermedades autoinmunitarias. Por otra parte, los compuestos descritos difieren de los descritos en este documento en virtud de las sustituciones requeridas en el núcleo de pirimidina; entre otras diferencias, los compuestos dados a conocer en la publicación PCT no incluyen fenilo unido directamente al anillo pirimidina.

Dos solicitudes de patente de los Estados Unidos publicadas, publicaciones Nº US 2004-0132159-A1 y US 2005/0004143-A1 dan a conocer compuestos relacionados, algunos de los cuales tienen un grupo 4-piridilamina en C-4 de la pirimidina. Esas solicitudes, sin embargo, dan a conocer una preferencia por ciertos sustituyentes dadores de electrones en el anillo piridina del grupo 4-piridilamina, incluidos los grupos alquilo, amina y alcoxi, y no dan a conocer una posición preferida para los sustituyentes. La presente invención estipula compuestos que incluyen específicamente una 4-piridilamina que contiene un grupo carboxamida esencial unido en la posición 3 del anillo piridina.

La patente de los Estados Unidos Nº 6, 476, 031 también da a conocer compuestos que contienen un anillo quinazolina, que puede ser un derivado bicíclico fusionado de una pirimidina; incluye compuestos en los que el anillo quinazolina esta enlazado a un grupo arilo en el C-4 de la quinazolina. Se informa que los compuestos actúan en el sitio de TGFβ, y los compuestos pueden incluir un grupo 4-piridilamina como el grupo arilo enlazado a la quinazolina en el C-4. No obstante, esa patente sólo da a conocer un compuesto quinazolina enlazado a un piridilo sin sustituir. No da a conocer ningún compuesto con un 4-piridilo que incluya un sustituyente amida como los que están en la posición 3 del grupo 4-piridilo en los compuestos de la presente invención.

WO 2003/097615 y WO 2004/047818 también dan a conocer derivados de quinazolina, su actividad inhibitoria de TGFβ y su uso en el tratamiento de trastornos que se benefician de la inhibición de TGFβ. Divulgación de la invención La invención apunta al uso de ciertos compuestos para la fabricación de un medicamento que se usa para tratar una o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 representa H o un grupo alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; B representa H o un grupo acilo C1-C8 que puede estar sustituido o sin sustituir; cada uno de W, X, Y y Z es independientemente C-H, C-J o N, siempre que no más de dos de W, X, Y y Z representen N; Ar representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido; cada J representa independientemente halo, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o NR1R2, NO2, CN, CF3, COOR, CONR2, o SO2R, donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 y R2 de cualquier NR1R2 se pueden ciclar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y contener 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, y estar opcionalmente sustituido; y n es 0-3; cada una de las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo definidas en este documento es de cadena lineal, de cadera ramificada o cíclica; y siempre que el compuesto no sea 4-[2- (5-cloro-2-fluorofenilo) -pteridin-4-ilamino]-nicotinamida. Modos de llevar a cabo la invención Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la infección por VHC.

Los compuestos de la presente invención muestran además actividad antiviral contra el virus de la hepatitis C.

Los compuestos de la invención Los compuestos útiles de la invención son derivados bicíclicos fusionados de pirimidina que contienen sustituyentes obligatorios en las posiciones correspondientes a las posiciones 2 y 4 del anillo pirimidina. Las pirimidinas bicíclicas tienen además otro anillo aromático fusionado a la pirimidina en las posiciones 5 y 6 del anillo pirimidina. Incluyen además un... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VHC, donde el compuesto tiene la fórmula (I) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 representa H o un grupo alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; B representa H o un grupo acilo C1-C8 que puede estar, o no, sustituido; cada uno de W, X, Y y Z es independientemente C-H, C-J o N, siempre que no más de 2 de W, X, Y y Z representen N; Ar representó un anillo fenilo opcionalmente sustituido; cada J representa independientemente halo, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o NR1R2, NO2, CN, CF3, COOR, CONR2, o SO2R, donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 y R2 de cualquier NR1R2 se pueden ciclar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y contener 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo, y estar opcionalmente sustituido; y n es 0-3; y cada una de las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo definidas en este documento es de cadena lineal, de cadera ramificada o cíclica; siempre que el compuesto no sea 4-[2- (5-cloro-2-fluorofenil) -pteridin-4-ilamino]-nicotinamida.

2. El uso de la reivindicación 1 donde B es H.

3. El uso de la reivindicación 1 donde R2 es H.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R1 comprende un grupo polar seleccionado entre C=O, S=O, P=O y C=N.

5. El uso de la reivindicación 4, donde R1 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido.

6. El uso de la reivindicación 4, donde R1 comprende un cicloalquilo o anillo heterociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido.

7. El uso de la reivindicación 5, donde R1 y R2 se ciclan para formar un anillo de 3-8 miembros que contenga 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

8. El uso de la reivindicación 5, donde n es 1 o 2, y cada J en el anillo piridilo en la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, COOR, CONR2 y NR2, donde cada R es independientemente H o acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, alquilo C1-C8 o heteroalquilo C2-C8 opcionalmente sustituidos.

9. El uso de la reivindicación 8, donde cada J se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, metilo, CF3 y OMe.

10. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, donde el anillo que contiene W, X, Y y Z no está sustituido.

11. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, donde el anillo que contiene W, X y Z está sustituido.

12. El uso de la reivindicación 11, donde el anillo que contiene W, X, Y y Z es carbocíclico.

13. El uso de la reivindicación 11, donde al menos uno de W, X, Y y Z representa N.

14. El uso de la reivindicación 12 o 13, donde el anillo que contiene W, X, Y y Z está sustituido con al menos un grupo J, donde J comprende un grupo amino sustituido o sin sustituir.

15. El uso de la reivindicación 14, donde al menos uno de W y Z representa N.

16. El uso de la reivindicación 13, donde Y representa C-J.

17. El uso de la reivindicación 16, donde Y representa C-J y donde J de dicho C-J comprende un grupo amino opcionalmente sustituido.

18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde Ar es fenilo sustituido.

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde Ar es fenilo sustituido con al menos un halo.

20. El uso de la reivindicación 19, donde Ar es fenilo sustituido con dos o más sustituyentes halo.

21. El uso de la reivindicación 20, donde Ar es un grupo fenilo que tiene un sustituyente en la posición 2.

22. El uso de la reivindicación 21, donde Ar es un 2, 5-dihalo fenilo.

23. El uso de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (II) ,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, B, Ar, J, y n son los definidos en la reivindicación 1; e Y es C-H o C-J.