Pirimidinas sustituidas en posición 5 inhibidoras de VIH.

Un compuesto de fórmula **Fórmula**

un N-óxido, una sal de adición farmacétuicamente aceptable,

una amina cuaternaria o formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en la que

A es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-;

cada R1 es independientemente hidrógeno, arilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquilo de C1-6, alquil C1-6- oxicarbonilo;

R2 es hidroxi, halo, alquilo de C1-6, carboxilo, ciano, -C(=O)R6, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo;

X1 es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)p-;

R3 es H, alquilo de C1-6, halo;

R4 es H, alquilo de C1-6, halo;

R5 es nitro, amino, mono- y di-alquil C1-4-amino, arilo, halo, -CO-H, -CO-R6, -COOR7, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R6,-CH=N-O-R8;

R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, o polihalo-alquilo de C1-4;

R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, aril-alquilo de C1-6;

R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo;

cada p es 1 ó 2;

cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C1-6, alquil C1-6- oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo.

Pirimidinas sustituidas en posición 5 inhibidoras de VIH

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) . La invención se refiere además a métodos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH.

La resistencia del virus del VIH a los fármacos anti-VIH disponibles en la actualidad continúa siendo la principal causa del fracaso terapéutico. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH generalmente con un perfil de actividad diferente. Se han hecho progresos importantes mediante la introducción de la terapia TAAA (Terapia Antirretroviral Altamente Activa) , que dio como resultado una importante reducción en la morbimortalidad de las poblaciones de pacientes con VIH tratados con ésta. La TAAA involucra diversas combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) , inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) e inhibidores de la proteasa (IP) . Las directrices actuales para la terapia antirretroviral recomiendan ese régimen de terapia de combinación triple como tratamiento inicial. Sin embargo, estas polifarmacoterapias no eliminan completamente el VIH, y el tratamiento a largo plazo generalmente da como resultado la multirresistencia. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos utilizados. También se ha demostrado que el virus resistente se transfiere a los individuos recién infectados, lo que da como resultado opciones de terapia muy limitadas para esos pacientes sin tratamiento previo.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de principios activos que sean eficaces contra el VIH. Nuevos tipos de principios activos anti-VIH eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividad, son útiles en los nuevos tipos de terapia de combinación. Hallar dichos principios activos es por lo tanto una meta muy deseable a alcanzar.

La presente invención está dirigida a proporcionar nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tengan propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. Los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 dan a conocer ciertas aminopirimidinas sustituidas, y los documentos WO 99/50256 y EP-834 507 dan a conocer aminotriazinas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH.

Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, en actividad farmacológica y/o en potencia farmacológica. Se encontró que la introducción de ciertos sustituyentes en la posición 5 de pirimidinas específicamente sustituidas da como resultado compuestos que no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) , sino también por su mayor capacidad para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han tornado resistentes a uno o más de los fármacos INNTI (Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa) conocidos, cepas las cuales se denominan cepas de VIH resistentes o multirresistentes.

De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias o formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que A es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CºC-;

cada R1 es independientemente hidrógeno, arilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquilo de C1-6, alquil C1-6ºxicarbonilo; R2 es hidroxi, halo, alquilo de C1-6, carboxilo, ciano, -C (=O) R6, nitro, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, polihalometilo;

X1 es -NR1-, -O-, -S-, -S (=O) p-; R3 es H, alquilo de C1-6, halo;

R4 es H, alquilo de C1-6, halo;

R5 es nitro, amino, mono- y di-alquil C1-4-amino, arilo, halo, -CO-H, -CO-R6, -COOR7, -NH-C (=O) H, -NH-C (=O) R6, -CH=N-O-R8;

R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, o polihalo-alquilo de C1-4;

R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, aril-alquilo de C1-6;

R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo;

cada p es 1 ó 2;

cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C1-6) amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1-6, alquil C1-6ºxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo.

Como se usa aquí anteriormente o en lo sucesivo, alquilo de C1-4, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo de C1-6, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo definido para alquilo de C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, y similares; alquilo de C1-2 define metilo o etilo; cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los preferidos entre alquilo de C1-6 son alquilo de C1-4 o alquilo de C1-2.

Como se usa antes en este documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.

Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH.

El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Como se usa en lo anterior y en lo sucesivo, polihalometilo, como grupo o parte de un grupo, se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo de C14 o polihaloalquilo de C1-6, como grupo o parte de un grupo, se define como alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo los grupos definidos en halometilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares. En caso de que haya más de un átomo de halógeno unido a un grupo alquilo en la definición de polihalometilo, polihaloalquilo de C1-4 o polihaloalquilo de C1-6, pueden ser iguales o diferentes.

Cada vez que aparezca en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados en este documento, cada arilo es independientemente como se especificó anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en las definiciones más restringidas de arilo como se especifican en lo sucesivo.

Cuando aparezca cualquier variable más de una vez en cualquier radical, cada definición de tal variable es independiente.

Se pretende que cualquiera de las restricciones en las definiciones de los radicales de este documento sea aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) , así como a cualquier subgrupo definido o mencionado en este documento.

Las líneas trazadas desde los sustituyentes hacia los sistemas anulares indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar uso las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean o no farmacéuticamente aceptables, están incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente están destinadas a comprender las formas de sales de adición de ácidos, no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las últimas se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición farmacétuicamente aceptable, una amina cuaternaria o formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en la que A es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C C-;

cada R1 es independientemente hidrógeno, arilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquilo de C1-6, alquil C1-6ºxicarbonilo; R2 es hidroxi, halo, alquilo de C1-6, carboxilo, ciano, -C (=O) R6, nitro, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, polihalometilo; X1 es -NR1-, -O-, -S-, -S (=O) p-; R3 es H, alquilo de C1-6, halo;

R4 es H, alquilo de C1-6, halo;

R5 es nitro, amino, mono- y di-alquil C1-4-amino, arilo, halo, -CO-H, -CO-R6, -COOR7, -NH-C (=O) H, -NH-C (=O) R6, -CH=N-O-R8; R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o di (alquil C1-4) amino, o polihalo-alquilo de C1-4; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, aril-alquilo de C1-6;

R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo;

cada p es 1 ó 2;

cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C1-6) amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C1-6, alquil C1-6ºxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -CH2-CH2- o -CH=CH-; R1 es hidrógeno, o alquilo de C1-6; R2 es ciano o aminocarbonilo; X1 es -NR1, -O-; R3 es H, alquilo de C1-6, halo; R4 es H, alquilo de C1-6, halo;

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R6 es alquilo de C1-4, amino, mono- o di (alquilo de C1-4) amino; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-4; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C16) amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cilcoalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo.

4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que A es -CH2-CH2- o -CH=CH-; R1 es hidrógeno; R2 es ciano; X1 es -NH- o -O-; R3 es H, alquilo de C1-4, halo; R4 es H, alquilo de C1-4, halo.

5. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que R6 es alquilo de C1-4, amino o dimetilamino; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-4; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono- o di (alquil C1-6) amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es -CH=CH-; X1 es -NH-; R3 es metilo o halo; R4 es metilo o halo; R6 es amino o dimetilamino.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es nitro; o R5 es amino; mono- y di-alquil C1-4-amino; -NH-C (=O) H, -NH-C (=O) R6.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es amino; mono- y di-alquil C1-4-amino.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es arilo; o R5 es halo.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es halo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es -CO-H, -CO-R6, -COOR7.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es -CH=N-O-R8.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R8 es hidrógeno o alquilo de C1-4.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso como un medicamento.

15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, com principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.