COMPUESTOS CONDENSADOS DERIVADOS DE PIRIDAZINA Y FÁRMACOS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS COMO INGREDIENTE ACTIVO.

Un compuesto que es 4-(N-(4-(morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención está relacionada con un compuesto derivado de piridazina fusionado. Más particularmente la presente invención se refiere a

(1) 4-(N-(4-(morfolín-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona representado por la siguiente fórmula (I):

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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(2) uso de la misma como un inhibidor de poli(ADP-ribosa)polimerasa.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Poli(ADP-ribosa)polimerasa (abreviada como PARP en lo sucesivo en la presente memoria), que es una enzima nuclear activada por roturas de cadena de ADN, desempeña un papel en la reacción de transferencia de ADPribosa del dinucleótido nicotinamida adenina (abreviado como NAD+ en lo sucesivo en la presente memoria) a diversas proteínas tales como histonas, ADN-polimerasas y ADN-topoisomerasas, etc.

Las roturas de cadena de ADN causadas por Peroxinitrito (ONOO-) y radicales de oxígeno conducen a la sobreactivación de PARP (PARP se activa hasta 100 veces cuando el dominio de dedo de cinc de PARP se une con ADN con muescas). Se cree que la sobreactivación de PARP causa agotamiento de NAD+, que es esencial para el sistema de transporte de electrones y el agotamiento posterior de ATP, conduce a insuficiencia energética, dando como resultado en última instancia muerte celular (La hipótesis de suicidio de activación de PARP: Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996); TIPS, 19, 287 (1998)). Por lo tanto, se considera que el inhibidor de PARP es útil como inhibidor de muerte celular.

Puesto que caspasa-3, que es una de la familia de enzima conservadora de interleucina 1, específicamente escinde PARP como el sustrato (Cell, 81, 801 (1995)), se sugiere que PARP está asociado con apoptosis.

Se indica que 3-aminobenzamida y nicotinamida generalmente conocidos como inhibidores de PARP son útiles para la inhibición de muerte celular y mejora de enfermedades en diversos modelos de enfermedades isquémicas (isquemia cerebral, miocárdica, intestinal, de músculo esquelético o retinal, etc.), enfermedades inflamatorias (artritis, enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple, etc.), diabetes, shocks, enfermedad extrapiramidal (TIPS, 19, 287 (1998); Eur. J. Pharmacol., 350, 1 (1998)) e hiperalgesia (Pain, 72, 355 (1997)) in vitro, in vivo y en ratón knockout de PARP. También se ha indicado que el inhibidor de PARP es útil como un fármaco antirretroviral tal como un fármaco anti VIH (Biochem. Biophys. Res. Commum., 180, 504 (1991)), un sensibilizador de terapia antineoplásica (Radiat. Res., 126, 367 (1991); Br. J. Cancer, 72, 849 (1995)) o un inmunosupresor (Int. J. Immunopharmac., 17, 265 (1995)).

El inhibidor de PARP es útil para la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedades isquémicas (infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por reperfusión o lesión postoperatoria, etc.), enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis o lesión pulmonar, etc.), trastornos neurodegenerativos (enfermedad extrapiramidal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, distrofia muscular o estenosis del canal espinal lumbar, etc.), glaucoma, diabetes, complicación diabética, shocks, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, insuficiencia renal, hiperalgesia u obstrucción del flujo sanguíneo, etc. Además es útil como un fármaco antirretroviral tal como un fármaco anti VIH, un sensibilizador de terapia antineoplásica

o un inmunosupresor.

Como inhibidor PARP, por ejemplo, en la memoria del documento WO00/44726, se describe que los derivados de 2H-ftalazin-1-ona representados por la fórmula (A)

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(en la que R1A es

(i) alquilo C1-4 sustituido con hidroxi o amino, o

(ii) -A1A-A2A-A3A,

5 en la que A1A es -NR3AC(O)- etc. en la que R3A es hidrógeno o alquilo C1-4, etc., A2A es alquileno C1-8, etc., A3A es (i) hidrógeno, (ii) -NR17AR18A o (iii) Cyc2A, etc. donde R17A es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, etc., y R18A es (i) hidrógeno o (ii) alquilo C1-8, etc., Cyc2A es un anillo mono o bi-heterocíclico de 3-10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 12 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, R2A es hidrógeno o halógeno, etc. Las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos.) tienen actividad inhibidora de PARP.

10 En la memoria del documento DE3302021, se describe que los compuestos representados por la fórmula (B)

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(en la que R1B es hidrógeno o alquilo C1-3, R2B es hidrógeno, R1B y R2B, juntos son alquileno C1-4, R3B es hidrógeno o metilo, nB es 0-3, R4B es 1-pirrolilo. Las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos.) tienen actividad inhibidora de agregación plaquetaria.

En la memoria del documento W098/31674, se describe que los compuestos representados por la fórmula (C)

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(en la que R1C es alcoxi C1-4, etc., R2C es alcoxi C1-8, etc., R3C y R4C es hidrógeno o R3C y R4C, juntos, son un enlace, R5C es hidrógeno, etc. Las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos.) tienen actividad inhibidora de fosfodiesterasa.

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En Journal of Medicinal Chemistry., 44(16), 2511-2522 y 2523-2535 (2001), se describe que 4-(3-cloro-4metoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 244077-36-9) y 4-(3,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 358368-98-6) tienen actividad inhibidora de fosfodiesterasa.

En Tetrahedron., 39(20), 3419-27 (1983), 4-fenil-6,7,8,8a-tetrahidropirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 89311-30-8) se describe como un intermedio sintético.

En la Synthesis., 240-242 (1995), 4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-227), 4-(4-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-23-8), 4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-24-9), 4-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-25-0) y 4-(4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-26-1) se describen como intermedios sintéticos.

En Bioorganic and Medicinal Chemistry., 6, 349-454 (1998), 7-hidroxi-4-fenil-6,7,8,8a-tetrahidropirrolo[1,2d][1,2,4]triazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 206126-90-1) y 4-fenil-8,8a-dihidro[1,3]tiazolo[3,4-d][1,2,4]triazin-1(2H)ona (Nº de Registro CAS 206126-96-7) se describen como intermedios sintéticos.

En Journal of Medicinal Chemistry., 43(12), 2310-2323 (2000), 4-(piridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 212142-89-7) se describe como un intermedio sintético.

En la memoria del documento FR2647676, 4-t-butoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 134972-12-6) y 4-etoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 134973-243) se describen como intermedios sintéticos.

EXPLICACION DE LA INVENCIÓN

Para encontrar un compuesto que tenga actividad poli(ADP-ribosa)polimerasa, los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos y descubrieron, como resultado, que los objetos pueden realizarse mediante el derivado de piridazina representado por la fórmula (I), y de este modo se ha realizado la presente invención.

La presente invención se refiere a

(1) 4-(N-(4-(morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona representada por la fórmula (I)

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una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (2) uso de la misma para la fabricación de un inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa.

El compuesto de la presente invención puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable mediante métodos conocidos.

La sal farmacéuticamente aceptable es preferiblemente soluble en agua.

La sal farmacéuticamente aceptable se refiere, por ejemplo, a sales de metales alcalinos (potasio, sodio, litio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio (tetrametilamonio, tetrabutilamonio, etc.), sales de aminas orgánicas (trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 4-(N-(4-(morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 que es 4-(N-(4-morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,85 tetrahidroftalazin-1(2H)-ona.

3. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un inhibidor de la poli(ADPribosa)polimerasa.

4. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar

enfermedades isquémicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, glaucoma, diabetes, 10 complicación diabética, shock, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, fallo renal o hiperalgesia.

5. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un fármaco antiretroviral.

6. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un sensibilizador de la terapia anticáncer.

7. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un inmunosupresor. 15