COMPUESTOS CONDENSADOS DERIVADOS DE PIRIDAZINA Y FÁRMACOS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS COMO INGREDIENTE ACTIVO.

Un compuesto que es 4-(N-(4-(morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/001694.

Solicitante: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-5, DOSHOMACHI 2-CHOME, CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-8526 JAPON.

Inventor/es: SEKO,Takuya, TAKEUCHI,Jun, TAKAHASHI,Shinya, KAMANAKA,Yoshihisa, KAMOSHIMA,Wataru.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 18 de Febrero de 2003.

Clasificación PCT:

  • A61K31/501 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/502 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
  • A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61K31/541 A61K 31/00 […] › Tiazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/542 A61K 31/00 […] › condensados en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61K31/551 A61K 31/00 […] › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
  • A61K31/554 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P31/12 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D237/32 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2362406_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

40

CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención está relacionada con un compuesto derivado de piridazina fusionado. Más particularmente la presente invención se refiere a

(1) 4-(N-(4-(morfolín-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona representado por la siguiente fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(2) uso de la misma como un inhibidor de poli(ADP-ribosa)polimerasa.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Poli(ADP-ribosa)polimerasa (abreviada como PARP en lo sucesivo en la presente memoria), que es una enzima nuclear activada por roturas de cadena de ADN, desempeña un papel en la reacción de transferencia de ADPribosa del dinucleótido nicotinamida adenina (abreviado como NAD+ en lo sucesivo en la presente memoria) a diversas proteínas tales como histonas, ADN-polimerasas y ADN-topoisomerasas, etc.

Las roturas de cadena de ADN causadas por Peroxinitrito (ONOO-) y radicales de oxígeno conducen a la sobreactivación de PARP (PARP se activa hasta 100 veces cuando el dominio de dedo de cinc de PARP se une con ADN con muescas). Se cree que la sobreactivación de PARP causa agotamiento de NAD+, que es esencial para el sistema de transporte de electrones y el agotamiento posterior de ATP, conduce a insuficiencia energética, dando como resultado en última instancia muerte celular (La hipótesis de suicidio de activación de PARP: Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996); TIPS, 19, 287 (1998)). Por lo tanto, se considera que el inhibidor de PARP es útil como inhibidor de muerte celular.

Puesto que caspasa-3, que es una de la familia de enzima conservadora de interleucina 1, específicamente escinde PARP como el sustrato (Cell, 81, 801 (1995)), se sugiere que PARP está asociado con apoptosis.

Se indica que 3-aminobenzamida y nicotinamida generalmente conocidos como inhibidores de PARP son útiles para la inhibición de muerte celular y mejora de enfermedades en diversos modelos de enfermedades isquémicas (isquemia cerebral, miocárdica, intestinal, de músculo esquelético o retinal, etc.), enfermedades inflamatorias (artritis, enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple, etc.), diabetes, shocks, enfermedad extrapiramidal (TIPS, 19, 287 (1998); Eur. J. Pharmacol., 350, 1 (1998)) e hiperalgesia (Pain, 72, 355 (1997)) in vitro, in vivo y en ratón knockout de PARP. También se ha indicado que el inhibidor de PARP es útil como un fármaco antirretroviral tal como un fármaco anti VIH (Biochem. Biophys. Res. Commum., 180, 504 (1991)), un sensibilizador de terapia antineoplásica (Radiat. Res., 126, 367 (1991); Br. J. Cancer, 72, 849 (1995)) o un inmunosupresor (Int. J. Immunopharmac., 17, 265 (1995)).

El inhibidor de PARP es útil para la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedades isquémicas (infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por reperfusión o lesión postoperatoria, etc.), enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis o lesión pulmonar, etc.), trastornos neurodegenerativos (enfermedad extrapiramidal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, distrofia muscular o estenosis del canal espinal lumbar, etc.), glaucoma, diabetes, complicación diabética, shocks, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, insuficiencia renal, hiperalgesia u obstrucción del flujo sanguíneo, etc. Además es útil como un fármaco antirretroviral tal como un fármaco anti VIH, un sensibilizador de terapia antineoplásica

o un inmunosupresor.

Como inhibidor PARP, por ejemplo, en la memoria del documento WO00/44726, se describe que los derivados de 2H-ftalazin-1-ona representados por la fórmula (A)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(en la que R1A es

(i) alquilo C1-4 sustituido con hidroxi o amino, o

(ii) -A1A-A2A-A3A,

5 en la que A1A es -NR3AC(O)- etc. en la que R3A es hidrógeno o alquilo C1-4, etc., A2A es alquileno C1-8, etc., A3A es (i) hidrógeno, (ii) -NR17AR18A o (iii) Cyc2A, etc. donde R17A es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, etc., y R18A es (i) hidrógeno o (ii) alquilo C1-8, etc., Cyc2A es un anillo mono o bi-heterocíclico de 3-10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 12 átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, R2A es hidrógeno o halógeno, etc. Las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos.) tienen actividad inhibidora de PARP.

10 En la memoria del documento DE3302021, se describe que los compuestos representados por la fórmula (B)

**(Ver fórmula)**

(en la que R1B es hidrógeno o alquilo C1-3, R2B es hidrógeno, R1B y R2B, juntos son alquileno C1-4, R3B es hidrógeno o metilo, nB es 0-3, R4B es 1-pirrolilo. Las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos.) tienen actividad inhibidora de agregación plaquetaria.

En la memoria del documento W098/31674, se describe que los compuestos representados por la fórmula (C)

**(Ver fórmula)**

(en la que R1C es alcoxi C1-4, etc., R2C es alcoxi C1-8, etc., R3C y R4C es hidrógeno o R3C y R4C, juntos, son un enlace, R5C es hidrógeno, etc. Las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos.) tienen actividad inhibidora de fosfodiesterasa.

**(Ver fórmula)**

40

En Journal of Medicinal Chemistry., 44(16), 2511-2522 y 2523-2535 (2001), se describe que 4-(3-cloro-4metoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 244077-36-9) y 4-(3,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 358368-98-6) tienen actividad inhibidora de fosfodiesterasa.

En Tetrahedron., 39(20), 3419-27 (1983), 4-fenil-6,7,8,8a-tetrahidropirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 89311-30-8) se describe como un intermedio sintético.

En la Synthesis., 240-242 (1995), 4-fenil-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-227), 4-(4-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-23-8), 4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-24-9), 4-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-25-0) y 4-(4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 154810-26-1) se describen como intermedios sintéticos.

En Bioorganic and Medicinal Chemistry., 6, 349-454 (1998), 7-hidroxi-4-fenil-6,7,8,8a-tetrahidropirrolo[1,2d][1,2,4]triazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 206126-90-1) y 4-fenil-8,8a-dihidro[1,3]tiazolo[3,4-d][1,2,4]triazin-1(2H)ona (Nº de Registro CAS 206126-96-7) se describen como intermedios sintéticos.

En Journal of Medicinal Chemistry., 43(12), 2310-2323 (2000), 4-(piridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 212142-89-7) se describe como un intermedio sintético.

En la memoria del documento FR2647676, 4-t-butoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 134972-12-6) y 4-etoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona (Nº de Registro CAS 134973-243) se describen como intermedios sintéticos.

EXPLICACION DE LA INVENCIÓN

Para encontrar un compuesto que tenga actividad poli(ADP-ribosa)polimerasa, los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos y descubrieron, como resultado, que los objetos pueden realizarse mediante el derivado de piridazina representado por la fórmula (I), y de este modo se ha realizado la presente invención.

La presente invención se refiere a

(1) 4-(N-(4-(morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona representada por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (2) uso de la misma para la fabricación de un inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa.

El compuesto de la presente invención puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable mediante métodos conocidos.

La sal farmacéuticamente aceptable es preferiblemente soluble en agua.

La sal farmacéuticamente aceptable se refiere, por ejemplo, a sales de metales alcalinos (potasio, sodio, litio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio (tetrametilamonio, tetrabutilamonio, etc.), sales de aminas orgánicas (trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es 4-(N-(4-(morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 que es 4-(N-(4-morfolin-4-il)butil)carbamoilmetil)-5,6,7,85 tetrahidroftalazin-1(2H)-ona.

3. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un inhibidor de la poli(ADPribosa)polimerasa.

4. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar

enfermedades isquémicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, glaucoma, diabetes, 10 complicación diabética, shock, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, fallo renal o hiperalgesia.

5. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un fármaco antiretroviral.

6. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un sensibilizador de la terapia anticáncer.

7. Uso del compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un inmunosupresor. 15


 

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