PROCESO PARA PREPARACION DE DERIVADOS DE TETRAZOL DE AZIDAS DE ORGANOALUMINIO Y ORGANOBORO.

Un proceso para la fabricación de un tetrazol de la Fórmula

Proceso para la preparación de derivados de tetrazol de azidas de organoaluminio y organoboro.

La invención se relaciona con un método para preparar tetrazoles sustituidos, compuestos obtenidos de acuerdo con este método, nuevos reactivos y nuevos derivados de tetrazol.

Los tetrazoles son elementos estructurales, por ejemplo, de composiciones farmacéuticas o agrícolas, agentes espumantes, infladores de automoción, y similares. Se mencionan especialmente la clase de los así llamados agonistas del receptor angiotensina II también designados hoy en día como bloqueadores del receptor angiotensina (ARB) que se pueden utilizar por ejemplo para el tratamiento de hipertensión y falla cardíaca congestiva. La mayoría de dichos ARB comprenden como elemento estructural un grupo 5-tetrazol.

Se conoce en la técnica que los derivados de tetrazol se pueden preparar al hacer reaccionar varios nitrilos con azidas orgánicas en relativamente buenos rendimientos. Representantes de las azidas correspondientes son, por ejemplo, azidas de organoestaño que tienen algún perfil tóxico. Ellas tienen que ser manipuladas con especial cuidado en los procesos de producción, originan problemas ecológicos y requieren una cantidad significativa de trabajo de proceso adicional para reciclarlas de aguas residuales incrementando por lo tanto adicionalmente los costos de producción. Los métodos que forman tetrazol que utilizan azidas trialquilamonio o azidas tetraalquilamonio pueden formar sublimados volátiles en los reactores de reacción a temperaturas más altas que tienen el riesgo de explosión y por lo tanto no son fáciles de manipular en una producción a gran escala.

Existe una fuerte necesidad de desarrollar variantes de proceso, nuevos reactivos e intermedios que evitan las desventajas mencionadas anteriormente. Especialmente, mucho esfuerzo se ha hecho para sustituir las azidas de organoestaño correspondientes con agentes alternativos que son alternativas viables en la producción de tetrazoles con rendimientos suficientemente altos.

Se ha encontrado sorprendentemente que las azidas de organoboro y azidas de organoaluminio se pueden utilizar como alternativas que corresponden a compuestos de organoestaño. Dichos compuestos boro y aluminio están disponibles en escalas considerablemente grandes y son relativamente baratos, especialmente los compuestos de aluminio correspondientes que se producen para la industria de polímero (por ejemplo catalizadores Ziegler-Natta). Ha resultado sorprendente que se puede lograr altos rendimientos de tetrazoles cuando se usa estas organoazidas para ser utilizadas de acuerdo con la presente invención. Adicionalmente, como las azidas de boro y aluminio correspondientes no se conocen que son tóxicas, su uso no requiere especial cuidado cuando se recicla el agua residual y más aún las azidas de dialquilmetal se pueden producir a gran escala a bajos costos y condiciones moderadas. Aunque, las azidas de dialquil boro y dialquil aluminio correspondientes tienen estas ventajas, ellas no se han descrito en la bibliografía a ser utilizada en cicloadiciones [2+3] con nitrilos para formar tetrazoles. Lo que se conoce a partir de la bibliografía es que por ejemplo se pueden utilizar las azidas de di-organil aluminio azidas para abrir epóxidos y también para formar acil-azidas de ésteres. Sin embargo, el uso de azidas de di-organil boro o di-organil aluminio, respectivamente, para formar tetrazoles con nitrilos es completamente sorprendente.

La presente invención se relaciona con el uso de azidas de organoboro y organoaluminio, especialmente como se define adelante, para la fabricación de derivados de tetrazol.

La presente invención se relaciona con un proceso para la fabricación de un tetrazol de la Fórmula

o un tautómero o una sal del mismo, en donde R representa un residuo orgánico; que comprende

Un tautómero de un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula

Una sal de un compuesto de las Fórmulas (I) o (I'), si los compuestos de las Fórmulas (I) o (I') tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, puede ser una sal de adición ácida. Esto se forma, por ejemplo, con un ácido inorgánico fuerte, con un ácido carboxílico orgánico fuerte, o con un ácido sulfónico orgánico. También se puede formar una sal de adición ácida correspondiente, si se desea, con cualquier centro básico adicionalmente presente. Si los compuestos de las Fórmulas (I) o (I') tienen por lo menos un grupo ácido (por ejemplo COOH o 5-tetrazolil) se puede formar una sal con una base. Una sal adecuada con bases es, por ejemplo, sales de metal, o una sal con amoniaco o una amina orgánica. Una sal interna correspondiente adicionalmente se puede formar.

Las definiciones generales utilizadas anteriormente y adelante de los residuos correspondientes, a menos que se defina otra cosa adelante, tienen los siguientes significados: un residuo orgánico es, por ejemplo; un residuo alifático, un residuo alicíclico, un residuo heterocíclico; un residuo aliciclicoalifático; un residuo heteroalicíclico-alifático; un residuo aromático heterocíclico o carbocíclico; un residuo aralifático o un residuo heteroalifático, cada residuo, independientemente uno del otro, se sustituye o no se sustituye.

Un residuo alifático es, por ejemplo, alquilo, alquenilo o secundariamente alquinilo, cada uno de los cuales se puede interrumpir por NH, NH sustituido, O, o S; y cada uno de los cuales se puede sustituir o no sustituir, por ejemplo, mono-, di-o trisustituido:

Alquilo es, por ejemplo, alquilo C₁-C₂₀, en particular alquilo C₁-C₁₀. Se prefiere alquilo C₁-C₈, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.

Alquenilo es, por ejemplo, alquenilo C₃-C₂₀, en particular alquenilo C₃-C₁₀. Se prefiere alquenilo C₃-C₅; por ejemplo, 2-propenilo o 2-o 3-butenilo. Alquenilo es de forma similar alquenilo C₂-C₂₀, en particular alquenilo C₂-C₁₀. Se prefiere alquenilo C₂-C₅.

Alquinilo es, por ejemplo, alquinilo C₃-C₂₀, en particular alquinilo C₃-C₁₀. Se prefiere alquinilo C₃-C₅ tal como propargilo. Alquinilo es de forma similar alquinilo C₂-C₂₀, en particular alquinilo C₂-C₁₀. Se prefiere alquinilo C₂-C₅.

Alquilo, alquenilo o alquinilo que se puede interrumpir de NH, NH sustituida, O o S es en particular alcoxi C₁-C₂₀-alquilo C₁-C₂₀, alquenilo C₃-C₂₀ o alquinilo C₃-C₂₀, o alqueniloxi C₃-C₂₀-alquilo C₁-C₂₀, -alquenilo C₃-C₂₀ o -alquinilo C₃-C₂₀, por ejemplo, alcoxi C₁-C₁₀-alquilo C₁-C₁₀, alquenilo C₃-C₁₀ o alquinilo C₃-C₁₀, o alqueniloxi C₃-C₁₀-alquilo C₁-C₁₀, alquenilo-C₃-C₁₀ o alquinilo C₃-C₁₀. Se prefiere alcoxi-C₁-C₇-alquilo C₁-C₇, -alquenilo-C₃-C₇ o -alquinilo -C₃-C₇, o -alqueniloxi-C₃-C₇-alquilo C₁-C₇,...

1. Un proceso para la fabricación de un tetrazol de la Fórmula

o un tautómero o una sal del mismo, en donde R representa un residuo orgánico;

que comprende

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de antagonistas del receptor angiotensina II que tiene como característica estructural un tetrazol de la Fórmula (IV)

o una forma tautomérica del mismo, en donde Rx representa un elemento estructural seleccionado del grupo que consiste de

o, en cada caso, una sal del mismo;

caracterizado al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IVa)

en donde Rx tiene el significados como se dio anteriormente,

con un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N3 (IIb), en donde R₁ y R₂, independientemente uno del otro, representan un residuo orgánico y M es aluminio o boro; y aislar el compuesto resultante de la Fórmula (IV).

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un compuesto de la Fórmula (IV b)

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV c)

o un éster del mismo con una azida de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N3 (II b), en donde R₁ y R₂, independientemente uno del otro representan un residuo orgánico y M es aluminio o boro; y aislar el compuesto de la Fórmula (IV b).

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un compuesto de la Fórmula

o una forma tautomérica del mismo en donde Ry representa alquilo C₁-C₈ tal como metilo; alquilo C₁-C₈ sustituido por X' y X' es halógeno, sulfoniloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, tal como bromometilo, o un acetal de formilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (Va)

con un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N3 (II b), en donde R₁ y R₂, independientemente uno del otro, representan un residuo orgánico y M es aluminio o boro; y aislar el compuesto resultante de la Fórmula (V).

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación del compuesto de la Fórmula

o un tautómero o sal del mismo, que comprende

(a) tratar un compuesto de la Fórmula (VI a)

en donde X representa un grupo saliente, primero con un agente nucleófilo y luego con una base "solvolítica" que resulta en un compuesto de la Fórmula (VI b)

(b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI b) con una azida de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N3 (IIb), en donde las variables R₁ y R₂, independientemente una de la otra, y M, tienen los significados como se definió anteriormente; que resulta en un compuesto de la Fórmula (VI c)

o un tautómero o sal del mismo

(c) oxidar un compuesto de la Fórmula (VI c) o un tautómero o sal del mismo que resulta en un compuesto de la Fórmula (VI)

o un tautómero o sal del mismo; y

(d) aislar el compuesto de la Fórmula (VI) o un tautómero o sal del mismo.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la oxidación de la etapa c se lleva a cabo en la presencia de un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de HNO₂, HNO₃ o un anhídrido correspondiente del mismo, y un peroxodisulfato, y en donde como disolvente se utiliza un disolvente de hidrocarburo aromático alquilatado tal como tolueno.

7. Un proceso para la fabricación de un tetrazol de la Fórmula I, o un tautómero o sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde dicho grupo reactivo es un grupo hidroxilo.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde dicho grupo hidroxilo se protege mediante tratamiento con un compuesto de la Fórmula M'(R₃)_n (IId) en donde

M' representa un elemento de los grupos 1a, 2a, 3a, y 4a de la Tabla Periódica de los Elementos;

R₃, independientemente uno del otro, es hidrógeno, un grupo saliente tal como halógeno, NH₂, alquilo C₁-C₈, cicloalquilo C₃-C₇, arilo carbocíclico, arilo carbocíclico-alquilo, alcoxi-C₁-C₈;

el índice "n" corresponde a la valencia del elemento M';

y R₃ puede representar solo un grupo saliente tal como halógeno.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde M' se selecciona del grupo que consiste de Li, Na, K, Mg, Ca, B, Al, y Si.

11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7 a 10 para la fabricación de un compuesto de las Fórmulas I o tautómero o sal del mismo, en donde el compuesto que se hace reaccionar de la Fórmula R-CN (II a) es de la Fórmula (VI b)

o sal del mismo.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el compuesto de la Fórmula (VI b) se prepara al tratar un compuesto de la Fórmula (VI a)

en donde X representa un grupo saliente, primero con un agente nucleófilo y luego con una base "solvolítica".

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un compuesto de la Fórmula

una forma tautomérica del mismo, en donde Ry representa alquilo C₁-C₈ o alquilo C₁-C₈ sustituido por X' y X' es halógeno, sulfoniloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, tal como bromometilo, o un acetal de formilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII a')

con un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N3 (II b), en donde R₁ y R₂, independientemente uno del otro, representan un residuo orgánico y M es aluminio o boro; y aislar el compuesto resultante de la Fórmula (VII').

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un compuesto de la Fórmula

una forma tautomérica del mismo, en donde Ry representa alquilo C₁-C₈ tal como metilo; alquilo C₁-C₈ sustituido por X' y X' es halógeno, sulfoniloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, tal como bromometilo, formilo o un acetal del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII a)

con un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N3 (II b), en donde R₁ y R₂, independientemente uno del otro, representan un residuo orgánico y M es aluminio o boro; y aislar el compuesto resultante de la Fórmula (VII).

15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde se utiliza un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N-(II b), en donde M es aluminio o boro; y R₁ y R₂, independientemente uno del otro, es alquilo C₁-C₈ tal como metilo, etilo, propilo, diisobutilo, terc-butilo o n-octilo; alquenilo C₃-C₇ tal como alilo o crotilo, cicloalquilo C₃-C₇ tal como ciclohexilo; fenil-alquilo-C₁-C₄ tal como bencilo o 2-fenetilo; fenil-alquenilo C₃-C₅ tal como cinamilo, o cicloalquilo-C₃-C₈-alquilo C₁-C₈ tal como ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo.

16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde se utiliza un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂M-N₃ (II b), en donde M es aluminio o boro; y R₁ y R₂, independientemente uno del otro, es alquilo C₁-C₈, cicloalquilo C₃-C₈, cicloalquilo C₃-C₈-alquilo C₁-C₈ o aril-alquilo C₁-C₈.

17. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde un compuesto de la Fórmula (II b) se selecciona del grupo que consiste de: dimetil aluminio azida, dietilo aluminio azida, diisopropil aluminio azida, dipropil aluminio azida, diisobutil aluminio azida, dibutil aluminio azida, diciclohexil aluminio azida, dietil boro azida, diisopropil boro azida, dipropil boro azida, diisobutil boro azida, dibutil boro azida, diciclohexil boro azida y difenil boro azida.

18. Un compuesto de la Fórmula (R₁)(R₂)M-N₃ (II b), en donde M es aluminio o boro; y R₁ y R₂, independientemente uno del otro, es alquenilo C₃-C₇ tal como alilo o crotilo, cicloalquilo C₃-C₇ tal como ciclohexilo; fenil-alquilo-C₁-C₄ tal como bencilo o 2-fenetilo; fenil-alquenilo C₃-C₅ tal como cinnamilo, o cicloalquilo-C₃-C₈-alquilo C₁-C₈ tal como ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo.