Una composición en microemulsión en forma de un polvo compresible que fluye libremente,

que comprende:

una mezcla de una microemulsión que contiene fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde

dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente,

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua y

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco

Microemulsiones como formas farmacéuticas sólidas para la administración oral.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas orales que tienen una formulación aceptable para el paciente, conveniente, y buena biodisponibilidad. En particular, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención incluyen formas farmacéuticas orales sólidas que incorporan microemulsiones que contienen fármaco.

Antecedentes de la invención

Es ampliamente conocida la dificultad de transformar sustancias farmacéuticas con una biodisponibilidad problemática en una forma farmacéuticamente administrable que sea satisfactoria. En el caso de muchos fármacos, la absorción puede ser tan pequeña como 30%, o menos, de la dosis administrada oralmente cuando se administra en una forma farmacéutica convencional, es decir, cuando no se usa ningún mecanismo especial para incrementar la absorción del fármaco. Por otra parte, los fármacos que son poco adsorbidos a menudo presentan una gran variabilidad en la biodisponibilidad tanto entre sujetos como en un mismo sujeto. Véase Aungst, B.J., J. Pharm. Sci. 82:979-987, 1993. Ejemplos específicos (con la biodisponibilidad promedio indicada entre paréntesis) incluyen metildopa (25%) con un rango de 8% a 62%; y nalbufina (aproximadamente 17%) con un rango de 6% a 40%.

La absorción de la mayoría de los fármacos depende de dos procesos:

(1) la disolución del fármaco en los líquidos fisiológicos y

(2) el proceso de absorción en sí mismo, es decir, el proceso mediante el cual un fármaco en solución penetra en las células en el sitio de absorción y, finalmente penetra en la circulación general. Muchos fármacos son adsorbidos por difusión pasiva, es decir, una migración espontánea de las moléculas del fármaco desde una región de alta concentración a una región de baja concentración. Otros fármacos son adsorbidos mediante transporte activo o facilitado que implica el gasto de energía por parte del organismo. En cualquiera de los casos, la disolución del fármaco es el primer paso en el proceso de absorción a menos que el fármaco sea administrado como una solución. Por otra parte, algunos fármacos son adsorbidos mediante el proceso de pinocitosis o endocitosis que implican la fagocitosis de partículas sólidas y la incorporación de dichas partículas al contenido celular.

Para compensar la escasa adsorción que presentan muchos fármacos, una formulación farmacéutica puede utilizar uno o más mecanismos para incrementar la magnitud en que es adsorbido el fármaco administrado. Si bien existen una gran cantidad de tales técnicas, dichas técnicas se pueden agrupar en las amplias categorías siguientes: (1) aumento de la velocidad o la magnitud de la disolución; (2) facilitación de un proceso de absorción que hubiera ocurrido naturalmente; y (3) inducción de un mecanismo de absorción que no hubiera ocurrido naturalmente o que hubiera ocurrido en un grado insignificante. Por consiguiente, la incorporación de una sustancia química que abre conexiones estrechas para aumentar la velocidad de absorción de un fármaco que normalmente hubiera sido adsorbido lentamente a través de la ruta paracelular es un ejemplo de la segunda técnica. Por otra parte, la incorporación de un fármaco dentro de gotitas de aceite con el objetivo de involucrar al sistema linfático en la absorción del fármaco (donde, de otro modo, esto no hubiera ocurrido) es un ejemplo de la tercer técnica.

Más recientemente, se ha propuesto la tecnología de las soluciones en polvo como una técnica para la administración de fármacos insolubles en agua. Véase Spireas et al., "Powdered Solution Technology": Principles and Mechanisms, Pharm. Research, Vol. 9, No. 10 (1992) y Sheth, A. y Jarowski, C.I., "Use Of Powdered Solutions To Improve The Dissolution Rate Of Polythiazide Tablets," Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(5), 769-777 (1990). El concepto de soluciones en polvo implica convertir soluciones de fármaco o fármacos líquidos en un polvo seco, no adherente, compresible, que fluye libremente, mezclando los fármacos líquidos o soluciones de fármacos con un portador elegido. Aunque el fármaco está en forma sólida, se mantiene en un estado de líquido solubilizado, que aumenta las propiedades de humectación del fármaco, y por consiguiente aumenta la disolución. Desafortunadamente, la aplicación de la tecnología de las soluciones en polvo ha sido limitada porque las propiedades de fluidez y compresibilidad de la mezcla de polvo resultante son generalmente malas y erráticas.

US 5,656,289 divulga formulaciones farmacéuticas administrables por vía oral o rectal que comprenden una microemulsión, en la que la fase hidrófila contiene un principio biológicamente activo y la fase hidrófoba contiene quilomicrones o material a partir del cual se forman quilomicrones in vivo. La microemulsión resultante puede ser absorbida en partículas sólidas del portador. Las partículas centrales del portador recubiertas con un precursor de emulsión se recubren a continuación con un recubrimiento entérico para producir una formulación administrable por vía oral. US 5,656,289 no divulga una mezcla de una microemulsión con un tamaño de gotita menor de 100 nm y un adsorbente en forma de un polvo compresible que fluye libremente.

US 5,206,219 divulga una pre-emulsión de medicamentos proteínicos con la que se puede recubrir un sólido adsorbente a partir del cual se pueden formar gránulos. La pre-emulsión administra el medicamento a las vellosidades del tracto intestinal en forma de una microemulsión formada in situ. La microemulsión no tiene, sin embargo, un tamaño de gotita menor de 100 nm.

Resumen de la invención

Se divulgan nuevas composiciones farmacéuticas que mejoran la velocidad y/o la magnitud de la absorción de fármacos. Las nuevas composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden microemulsiones que contienen fármaco adsorbidas sobre partículas sólidas que se pueden a su vez formular como formas farmacéuticas sólidas. Las composiciones en microemulsión de acuerdo con la invención están en forma de un polvo compresible que fluye libremente que comprende:

una mezcla de una microemulsión que contiene fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde

dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente,

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua, y

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.

Las formas farmacéuticas sólidas de acuerdo con la invención son formas farmacéuticas sólidas para la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco, que comprenden:

una mezcla de una microemulsión que contiene fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde

dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente, donde,

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua; y,

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.

Las composiciones y las formas farmacéuticas en las formas preferidas de la presente invención mejoran la biodisponibilidad de una amplia gama de fármacos, incluso aquellos que se sabe, o se sospecha que tienen mala biodisponibilidad, mediante la utilización de varios mecanismos diferentes.

En un aspecto de la invención, la administración de las microemulsiones sobre adsorbentes de partículas sólidas que preferentemente tienen diámetros en el rango de los nanómetros facilita la absorción del fármaco. Aunque la presente invención no está limitada a ningún modo de funcionamiento, se cree que luego de la desintegración de un comprimido o multiparticulado que contiene la microemulsión, las partículas de adsorbente ayudan a la distribución de las...

1. Una composición en microemulsión en forma de un polvo compresible que fluye libremente, que comprende:

una mezcla de una microemulsión que contiene fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde

dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente,

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua y

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.

2. La composición en microemulsión de la reivindicación 1, donde la microemulsión que contiene fármaco es un fármaco que tiene mala biodisponibilidad en el tubo digestivo de un mamífero, donde dicho fármaco se administra en una forma diferente de dicha microemulsión.

3. La composición en microemulsión de la reivindicación 1, donde el fármaco en dicha microemulsión que contiene fármaco incluye un fármaco seleccionado del grupo que consiste en péptidos, proteínas y oligonucleótidos.

4. La composición en microemulsión de la reivindicación 1, donde dicha microemulsión que contiene fármaco incluye un fármaco seleccionado del grupo que consiste en fármacos de moléculas pequeñas y suplementos nutri- tivos.

5. La composición en microemulsión de la reivindicación 1, donde dicha microemulsión que contiene fármaco incluye un fármaco seleccionado del grupo que consiste en aciclovir; auranofina; bretilio; citarabina; doxepina; doxorubicina; hidralazina; ketamina; labetalol; mercaptopur; metildopa; nalbufina; nalozona; pentoxifill; piridostigmina, terbutalina; veraparamil; buserelina; calcitonina; ciclosporina; y oxitocina.

6. Una forma farmacéutica sólida para la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco, que comprende:

una mezcla de una microemulsión que contiene fármaco y un adsorbente de partículas sólidas; donde

dicha microemulsión tiene un tamaño de gotita menor de 100 nm y es adsorbida sobre dicho adsorbente de partículas sólidas y forma un polvo compresible que fluye libremente, donde

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua; y

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.

7. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un comprimido.

8. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un pellet.

9. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un multiparticulado.

10. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida es un minicomprimido.

11. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida comprende además un bioadhesivo.

12. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida comprende además un recubrimiento entérico mantenido sobre dicha forma farmacéutica; donde dicho recubrimiento entérico evita la liberación de dicha microemulsión que contiene fármaco hasta un momento en el cual dicha forma farmacéutica alcanza una zona que es el objetivo, luego de la administración oral.

13. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, donde dicha forma farmacéutica sólida comprende además al menos un agente efervescente.

14. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6; que comprende además al menos un desintegrante; donde dicho desintegrante causa la dispersión rápida de dicha microemulsión que contiene fármaco en una zona que es el objetivo, luego de la administración oral.

15. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 6, que comprende además una sustancia para ajustar el pH.

16. Un método para preparar una microemulsión, que comprende los pasos de:

preparar una microemulsión que contenga fármaco con un tamaño de gotita menor de 100 nm;

convertir dicha microemulsión que contiene fármaco en un polvo compresible que fluya libremente, mezclando dicha microemulsión que contiene fármaco con un adsorbente de partículas sólidas; donde

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua, y

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.

17. Un método para preparar una forma farmacéutica sólida para la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco, que comprende los pasos de:

preparar una microemulsión que contenga fármaco con un tamaño de gotita menor de 100 nm;

convertir dicha microemulsión que contiene fármaco en un polvo compresible, mezclando dicha microemulsión que contiene fármaco con un adsorbente de partículas sólidas;

comprimir dicho polvo compresible que fluye libremente como una forma farmacéutica sólida, donde

dicha microemulsión que contiene fármaco es una microemulsión de aceite en agua, y

dicho adsorbente de partículas sólidas se selecciona del grupo que consiste en caolín, bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio y talco.

18. El uso de una composición en microemulsión de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento.