Un procedimiento para producir una forma soluble en agua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que contiene al menos un grupo carboxílico y que comprende al menos dos anillos aromáticos en su estructura,

en la que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base que se selecciona entre el grupo de bases que tienen un pH de al menos 11 como una solución o dispersión acuosa 0,1 molar, y hacer reaccionar el AINE y la primera base esencialmente en estado seco a una temperatura de 20ºC a 90ºC

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solubilizados, en particular en forma de un granulado, a formas de dosificación farmacéuticas que los comprenden así como a un procedimiento para producir AINE solubilizados y granulados de AINE. 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen actividad analgésica antiinflamatoria y se usan ampliamente para el tratamiento del dolor. Un inconveniente común de este grupo de fármacos es su baja solubilidad. Sin embargo, la solubilidad en agua es crucial para la absorción y, por lo tanto, la biodisponibilidad de un fármaco; una baja solubilidad tiene como resultado un retraso indeseable del comienzo de la actividad. 10 Especialmente en el tratamiento del dolor, se requiere y es muy deseado un rápido inicio de la acción.

Además, la solubilidad de los AINE es muy dependiente del pH. Los AINE normalmente se disuelven sólo a valores de pH por encima de 6,5 y, por lo tanto, el principio activo se absorbe solamente en el tracto intestinal, pero no en el estómago. Los AINE que tienen grupos ácidos en su estructura química forman aglomerados pegajosos tras el contacto con el jugo gástrico ácido. Como el pH en la parte más alta del intestino (duodeno) está comprendido 15 predominantemente entre 5 y 6, el principio activo se absorbe principalmente en las partes inferiores del intestino, lo que produce un retraso adicional. Pueden producirse retrasos adicionales por variaciones de las condiciones de pH en el tracto intestinal debido a razones fisiológicas.

Se realizaron numerosos intentos de acelerar el inicio de la acción a través de medidas farmacéuticas tales como micronización del principio activo o el desarrollo de comprimidos revestidos de película de disgregación rápida. 20 Sin embargo, estos intentos no mejoraban la situación significativamente porque el inicio de la acción es dependiente principalmente del pH existente en el tracto intestinal.

Se consiguió una clara mejora mediante el uso de sales de AINE con buena solubilidad en agua, tales como naproxeno sódico.

El documento DE 44 10 470 A1 desvela composiciones farmacéuticas que comprenden naproxeno y 25 arginina en una relación molar de 1:0,8 a 1:1,5. Se dice que estas composiciones producen un inicio acelerado de la actividad analgésica. Además, pueden comprender carbonato ácido sódico o potásico para mejorar las propiedades reológicas.

El documento WO 03/061630 desvela comprimidos autodispersantes o autoemulsionantes que contienen una sustancia activa tal como naproxeno, una sustancia lipófila activa, un tensioactivo y un lípido. Se dice que los 30 comprimidos forman espontáneamente una microemulsión tras el contacto con agua y mejoran o facilitan la distribución de un fármaco lipófilo en el tracto gastrointestinal.

El documento CA 2 363 528 se refiere a comprimidos que contienen naproxeno que tienen una velocidad de disolución rápida. El comprimido comprende naproxeno sódico y manitol secado por pulverización.

El documento WO 97/18245 desvela complejos de inclusión ternarios de naproxeno o una sal 35 farmacéuticamente aceptable del mismo, beta-ciclodextrina no sustituida o sustituida y una hidroxilamina. Se dice que estos complejos ternarios tienen mejor sabor que los complejos binarios de naproxeno sódico y beta-ciclodextrina a un pH equivalente. Además, se dice que los complejos aumentan la solubilidad en agua del fármaco.

El documento US 6.171.617 B1 se refiere a una formulación efervescente de ibuprofeno de disolución evidente y a un procedimiento para la preparación de esta formulación. 40

El documento US 5.969.181 A1 enseña un procedimiento para preparar sales de sustancias farmacéuticas activas que tienen grupos ácidos mediante la reacción de los ácidos carboxílicos con una base en el material fundido, en el que los ácidos se hacen reaccionar con al menos la cantidad estequiométrica de una base en una extrusora.

El documento WO 99/09988 A1 enseña composiciones farmacéuticas que contienen el agente antiinflamatorio enólico de tipo carboxamida meloxicam, que muestra un mejor comportamiento de humectabilidad, solubilidad acuosa y disolución en un amplio intervalo de pH, y que se preparan por modificación de la estructura cristalina del fármaco por medio de homogeneización mecánica en seco o en húmedo.

El documento WO 01/41733 A2 enseña una composición de comprimidos obtenidos por compresión que 5 comprende: un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de un AINE que tiene un punto de fusión en el intervalo de 30 a 300°C y que incorpora un disgregante dispersado uniformemente en el mismo.

Además, el documento WO 00/13672 A1 enseña formulaciones de dosis sólida de naproxeno en nanopartículas que tienen altas velocidades de disolución. 10

El documento EP 1 679 301 A1 está relacionado con ésteres de fármacos antiinflamatorios no esteroideos y oligo(ácido 3-hidroxibutírico). Se dice que los oligómeros de ácido 3-hidroxibutírico eliminan la irritación de la mucosa del tracto gastrointestinal por AINE y facilitan la penetración del fármaco a través de membranas celulares. Además, se dice que los ésteres muestran un rápido transporte de fármaco a través del tracto gastrointestinal y una menor toxicidad del fármaco. 15

El documento US 5.183.829 se refiere a composiciones líquidas orales de AINE que se dice que demuestran una buena distribución reproducible en el jugo gástrico y una mejor absorción del principio activo en el sujeto. Las composiciones contienen uno o más AINE disueltos en un vehículo de glicol-poliol-alcohol junto con uno o más agentes de dispersión seleccionados tales como polivinilpirrolidona.

Ninguna de las composiciones conocidas es completamente satisfactoria. Aún existe una gran demanda de 20 formas de dosificación de AINE que consigan un rápido inicio de la acción y que puedan producirse a bajo coste.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento nuevo y más económico para producir formas de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solubilizadas.

Es otro objeto de la invención proporcionar un nuevo procedimiento que facilite la producción de granulados 25 de una forma muy eficaz para formas de AINE solubilizadas, especialmente de naproxeno.

Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos granulados y otras formas de dosificación farmacéuticas, especialmente formas de dosificación oral, basándose en AINE que proporcionen un rápido aumento del nivel en sangre y un rápido inicio de la acción analgésica.

De acuerdo con estos objetos, se desvela y se reivindica el procedimiento de la reivindicación 1 para 30 producir un AINE solubilizado, preferentemente en forma de un granulado, con las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base que se selecciona entre el grupo de bases que tienen un valor de pH de al menos 11 en agua como una solución o dispersión 0,1 molar, y hacer reaccionar el AINE y la base esencialmente en estado seco a una temperatura de 20°C a 90°C. Este procedimiento tiene como resultado la formación de un AINE solubilizado que se puede procesar adicionalmente de manera directa sin secado. Además, 35 se proporciona un nuevo granulado de AINE solubilizado que puede obtenerse por dicho procedimiento, así como nuevas formas de dosificación farmacéuticas que comprenden dicho granulado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Se ha descubierto que, sorprendentemente, un AINE solubilizado puede obtenerse directamente en una etapa haciendo reaccionar un AINE con una base en un estado esencialmente seco. Además, el AINE solubilizado 40 obtenido normalmente no necesita secarse, sino que es adecuado para el uso directo o el procesamiento adicional, por ejemplo, para formar comprimidos. El AINE solubilizado de la presente invención, preferentemente, tiene la forma de un granulado.

A diferencia de esto, la preparación y granulación convencional de sales de AINE es un procedimiento de

múltiples etapas que normalmente incluye la preparación de la sal en un medio acuoso por disolución de AINE y una base, la separación del medio, el secado...

1. Un procedimiento para producir una forma soluble en agua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que contiene al menos un grupo carboxílico y que comprende al menos dos anillos aromáticos en su estructura, en la que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base que se selecciona entre el 5 grupo de bases que tienen un pH de al menos 11 como una solución o dispersión acuosa 0,1 molar, y hacer reaccionar el AINE y la primera base esencialmente en estado seco a una temperatura de 20ºC a 90ºC .

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la forma soluble en agua del AINE tiene la forma de un granulado.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que 10 consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de los mismos.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el glicinato sódico o glicinato potásico se prepara in-situ mediante reacción de glicina con una base.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende de 15 0,8 a 1,2 moles de la primera base por mol de AINE.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende al menos 0,8 moles, preferentemente de 0,9 a 1,5 moles de uno o más compuestos básicos por mol de AINE.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende menos de 2,5 moles de agua por mol de AINE, preferentemente de 0,1 a 2, más preferentemente de 0,1 a 1,2 20 moles de agua por mol de AINE.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el AINE se selecciona entre el grupo que consiste en diflunisal, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, sulindac, indometacina, tolmetina, diclofenaco, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, ácido tiaprofénico, ketoprofeno, acemetacina y naproxeno. 25

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende dos o más compuestos básicos.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, carbonato potásico, glicinato sódico y glicinato potásico y en el que la mezcla comprende una segunda base que se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido potásico, carbonato sódico y fosfatos 30 sódicos y potásicos tribásicos.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que la mezcla comprende al menos una base que tiene un pH de 7,5 a < 11 como una solución o dispersión acuosa 0,1 M.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en citrato trisódico, citrato tripotásico, arginina, lisina y meglumina. 35

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la mezcla comprende al menos una base que contiene sodio y al menos una base que contiene potasio.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la base o bases que contienen sodio y la base o bases que contienen potasio están presentes en una relación molar de 1:20 a 20:1, preferentemente de 1:9 a 9:1.

15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la mezcla comprende 40 hidróxido sódico en combinación con hidróxido potásico o carbonato potásico; o carbonato potásico en combinación

con carbonato sódico o hidróxido sódico.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dichos uno más excipientes se seleccionan entre el grupo que consiste en cargas, aglutinantes, disgregantes, deslizantes y agentes anti-precipitación. 5

18. El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la mezcla comprende uno o más excipientes neutros y solubles en agua que presentan un pH en agua de aproximadamente 7 y una solubilidad en agua a 37ºC de al menos un 5% (p/p), preferentemente de al menos un 10% (p/p) y, más preferentemente, de al menos un 15% (p/p).

19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la mezcla comprende hasta 10 20 moles, preferentemente de 0,25 a 4 moles, más preferentemente de 0,5 a 1,5 moles de excipientes por mol de AINE.

20. El procedimiento de la reivindicación 18 ó 19, en el que dichos uno o más excipientes neutros y solubles en agua se seleccionan entre el grupo que consiste en cloruro potásico, manitol, isomaltitol, compuestos poliméricos, polivinilpirrolidonas no reticuladas, derivados de celulosa, celulosa microcristalina, tensioactivos, laurilsulfato sódico, 15 palmitato de sacarosa, glicina y mezclas de los mismos.

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que la mezcla comprende glicina.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que la mezcla comprende de 0,2 a 1,5 moles, preferentemente de 0,7 a 1,3 moles, más preferentemente de 0,4 a 1 mol de glicina por mol de AINE.

23. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que la mezcla comprende cloruro 20 potásico.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que la mezcla comprende de 0,3 a 1 mol de cloruro potásico por mol de AINE.

25. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende de un 1 a un 15%, preferentemente de un 1 a un 9%, más preferentemente de un 4 a un 7% en peso de compuestos 25 poliméricos, con respecto al peso total de la mezcla.

26. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se realiza en un recipiente de mezcla.

27. El procedimiento de la reivindicación 26, en el que dicho recipiente de mezcla comprende medios para enfriar y/o calentar la mezcla en dicho recipiente. 30

28. El procedimiento de la reivindicación 26 ó 27, en el que dicho recipiente de mezcla es una extrusora.

29. El procedimiento de la reivindicación 28, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos sódicos tribásicos, fosfatos potásicos tribásicos y mezclas de los mismos.

30. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que la primera base comprende hidróxido sódico y/o 35 hidróxido potásico.

31. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el que la mezcla comprende hidróxido sódico o una mezcla de hidróxido sódico e hidróxido potásico.

32. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende

además un líquido no acuoso seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C4 alifáticos, acetona y mezclas de los mismos.

33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que la mezcla comprende isopropanol.

34. El procedimiento de la reivindicación 32 ó 33, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en carbonato sódico y carbonato potásico y mezclas de los mismos. 5

35. El procedimiento de la reivindicación 34, en el que la mezcla comprende de 0,8 a 1,2 moles de carbonato potásico y de 0 a 0,4 moles de carbonato sódico por mol de AINE.

36. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en el que la reacción se realiza esencialmente en ausencia de agua.

37. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, en el que la mezcla comprende menos 10 de 0,25 moles de líquido no acuoso por mol de AINE.

38. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 40 a 60ºC, preferentemente de 50 a 60ºC.

39. Una forma soluble en agua de AINE que contiene al menos un grupo carboxílico y que comprende al menos dos anillos aromáticos en su estructura, en la que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, que 15 puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

40. La forma soluble en agua de un AINE de la reivindicación 39, que es un granulado.

41. Una composición farmacéutica que comprende el granulado de la reivindicación 40.

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41, que comprende además un compuesto básico seleccionado entre el grupo que consiste en carbonato ácido sódico y/o potásico, carbonato sódico, carbonato 20 potásico, fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de los mismos.

43. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

44. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, que tiene la forma de un comprimido, comprimido revestido con película, comprimido revestido con azúcar, granulado introducido en 25 envases flexibles o bolsas tubulares, o cápsula.