COMPOSICIONES, MÉTODOS Y KITS ÚTILES PARA ALIVIAR LOS EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES DE LOS INHIBIDORES DE LIPASA.

Una composición que comprende: a) estearato cálcico; y b)un inhibidor de lipasa;

en donde la relación de estearato cálcico a inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 1:1

Composiciones, metodos y kits utiles para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales de los inhibidores de lipasa.

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invenci6n se refiere a composiciones que comprenden un agente para aumentar la rigidez de tipo estearato calcico y un inhibidor de lipasa, en donde las composiciones son utiles para aumentar la rigidez de la grasa de la dieta no absorbida y el aceite presente en el tracto gastrointestinal, reduciendo con ello los efectos adversos gastrointestinales y la separaci6n de dichas sustancias de la materia fecal. Esta invenci6n se refiere de forma adicional a kits que comprenden las composiciones y metodos de uso de las composiciones y kits, y al uso de estearato calcico en la fabricaci6n de medicamentos para aumentar la rigidez de lfpidos no digeridos en el tracto gastrointestinal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Una parte significativa de la poblaci6n americana es considerada obesa, y una parte incluso mayor de esta poblaci6n se considera que tiene sobrepeso. La obesidad tambien se considera un problema creciente en otros pafses industrializados y en pafses en vfas de desarrollo donde grandes cantidades de personas se han acostumbrado a dietas con alto contenido cal6rico de influencia occidental. Se ha estimado que la obesidad contribuye al 50% de las enfermedades cr6nicas de las sociedades occidentales y es responsable de aproximadamente el 70% de las muertes prevenibles que se producen en los EE. UU. Los costes sanitarios asociados con la obesidad son considerables. Como resultado, el desarrollo de composiciones para perder peso es objeto de un importante interes comercial.

Entre los metodos para perder peso se incluye el uso de supresores del apetito, dietas hipocal6ricas, regfmenes basados en el ejercicio ffsico, inhibici6n de absorci6n de nutrientes de la dieta (por ejemplo, lfpidos) , procedimientos quirurgicos y similares. Se ha desarrollado una variedad de composiciones para controlar el peso. Las caracterfsticas deseadas en dichos productos incluyen la falta de efectos adversos no deseables, alta eficacia, regfmenes con dosificaci6n adecuados y bajo coste. Los farmacos desarrollados para tratar la obesidad pueden tener efectos adversos no deseables, pueden ser accesibles unicamente bajo supervisi6n medica y pueden resultar relativamente costosos. Otros productos tales como los que tienen alto contenido en fibras pueden precisar dosis excesivamente grandes para ser eficaces.

Un metodo de inhibici6n de la absorci6n de lfpidos de la dieta es inhibiendo la digesti6n y/o metabolismo de estos lfpidos mediante la administraci6n de un material no absorbible adecuado para unirse a los lfpidos o secuestrarlos. Por ejemplo, la patente US-4.223.023, concedida a Furda el 16 de septiembre de 1980, describe la ingesti6n de quitosana para aglutinar acidos grasos y evitar su utilizaci6n. De forma similar, US-5.453.282, concedida a Kanauchi y col., publicada el 26 de septiembre de 1995, describe agentes inhibidores de la absorci6n de lfpidos de la dieta que comprenden una mezcla de quitosana y acido asc6rbico o una sal del mismo. Sin embargo, la eficacia de la quitosana en el aumento de la excreci6n de grasas es relativamente baja, requiriendo para hacerla eficaz como suplemento dietetico para el control del peso dosis tan grandes que resultan impracticables, Lengsfeld y col., Obesity Research, vol. 7, Suppl. 1, noviembre de 1999) . En US-4.432.968 concedida a Page y col., publicada el 21 de febrero de 1984, se describen determinadas partfculas polimericas que absorben grasas. Tambien se describen polfmeros que se unen a grasas en WO 99/34787, concedida a Mandeville y col., publicada el 15 de julio de 1999. De forma similar, US-3.980.968, concedida a Ingleman y col., publicada el 14 de septiembre de 1976, describe determinados polfmeros de red (es decir, reticulados) que contienen grupos amino para unirse a acidos biliares. Polfmeros de poliuretano reticulado s6lidos que forman un gel en presencia de agua y que son capaces de aglutinar colesterol y lfpidos han sido descritos segun la patente US-4.340.699, concedida a Grouiller el 20 de julio de 1982.

Otro metodo para inhibir la digesti6n y/o metabolismo de lfpidos alimenticios es utilizar compuestos que inhiben la actividad de determinadas enzimas necesarias para la digesti6n de lfpidos. Polfmeros que inhiben la acci6n de lipasa pancreatica se describen en las patentes US-3.923.976, concedida a Fields y Johnson el 2 de diciembre de 1975, y US-4.211.765, concedida a Johnson y Fields el 8 de julio de 1980. Sin embargo, la eficacia de estos materiales para inhibir la digesti6n de lfpidos tambien es baja, medida por la excreci6n de grasas.

Otros inhibidores de la lipasa pueden reducir la digesti6n de grasa y aceite, causando con ello la eliminaci6n de grasa no absorbida y de aceite a traves de las heces. Ejemplos de inhibidores de la lipasa incluyen tetrahidrolipstatina (orlistat; XENICAL®) descrita en US-4.598.089, concedida a Hadvar y y col., publicada el 1 de julio de 1986; inhibidores de la lipasa que incluyen 2-amino-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona y sus derivados descritos en WO 0040247 publicada el 13 de julio de 2000; 2-oxi-4H-3, 1-benzoxazin-4-onas y sus derivados descritas en WO 0040569, publicada el 13 de julio de 2000; 2-tio4H-3, 1-benzoxazin-4-ona y sus derivados descrita en WO 0153278, publicada el 26 de julio 2001; teasaponina descrita en Han y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 25, pags. 1459 - 1464, 2001; alfa-quetoamidas de cadena larga descritas en Chiou y col., Lipids, vol. 36, pags. 535 - 542, 2001; extracto de Nomame Herba descrito en Yamamoto y col., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., vol. 24, pags. 758 - 764, 2000; alquilfosfonatos quirales descritos en Cavalier y col., Cher. Phys. Lipids, vol. 100, pags. 3 - 31, 1999; is6meros quirales de beta-lactona descritos en Tomoda y col., Biocher.

Biophys. Res. Corrun., vol. 265, pags. 536 -540, 1999; y Pluronic L-101 descrito en Comai y col., Int. J. Obes., vol. 4, pags. 33 -42, 1980.

No obstante, el escape anal de aceite no digerido es un efecto adverso observado a menudo en sujetos tratados con dosis suficientemente grandes de inhibidores de lipasa para ser eficaces en el tratamiento de la obesidad. Se han descrito diversos enfoques para mejorar este efecto adverso. La combinaci6n de un inhibidor de lipasa con cantidades considerables de fibra bruta insoluble en agua para aumentar la inhibici6n de la absorci6n de grasa se describe en US-5.447.953, concedida a Isler y col., publicada el 5 de septiembre de 1995 La combinaci6n de un inhibidor de lipasa con determinados espesantes de calidad alimentaria poco fermentables, poco digeribles, hidr6filos, hidrocoloidales, o con emulsionantes para reducir el escape anal se describe en la patente WO 00/09122, concedida a Hug y col., publicada el 24 de febrero de 2000 De forma similar, la combinaci6n de un inhibidor de lipasa con quitosana o un derivado o sal de la misma para reducir el escape anal se describe en US-6.030.953, concedida a Bailly y col., publicada el 29 de febrero de 2000. No obstante, a niveles de dosificaci6n convenientes, la eficacia de dichos materiales para eliminar el escape anal es relativamente baja, tal como demuestran los niveles significativos de engrasado de piel oleosa en roedores.

En WO 02/098413 se describen mezclas eutecticas de olistato y sales de acidos grasos, utiles para tratar la obesidad, pero no describe estearato calcico.

Segun se ha descrito anteriormente en la presente memoria, el uso de dosis eficaces de agentes que inhiben determinadas enzimas necesarias para la digesti6n y absorci6n de grasas y aceites puede producir sfntomas significativos no deseables. Los materiales conocidos que secuestran o aglutinan lfpidos alimenticios de forma tfpica tienen poca eficacia, requieren dosis excesivamente grandes para ser eficaces en la prevenci6n o tratamiento de la obesidad o en el alivio de los efectos adversos asociados con ciertos farmacos, laxantes y sustitutos de grasa.

Por tanto, serfa deseable desarrollar una composici6n util para tratamientos como, por ejemplo, control de peso que: (1) sea adecuada para la ingesta; (2) tenga el mfnimo posible de efectos adversos no deseables; (3) sea altamente eficaz; (4) tenga regfmenes de dosificaci6n c6modos; y (5) sea ampliamente aplicable a diversos lfpidos, sustitutos de lfpidos, y otras sustancias lip6filas.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invenci6n se refiere a composiciones que comprenden:

(a) un agente para aumentar la rigidez de tipo estearato calcico segun se describe en la presente memoria; y

(b)... [Seguir leyendo]

1. Una composici6n que comprende: a) estearato calcico; y b) un inhibidor de lipasa;

en donde la relaci6n de estearato calcico a inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 1:1.

2. La composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relaci6n del agente para aumentar la rigidez al inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 5:1.

3. La composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 0, 001% de un inhibidor de lipasa seleccionado de 2-amino-4H-3, 1-benzoxazin-4-onas; 2-oxi-4H-3, 1-benzoxazin-4-onas; 2-tii 4H-3, 1-benzoxazin-4-onas; tetrahidrolipstatinas; alquil-fosfonatos quirales; is6meros quirales de beta-lactona; y mezclas de los mismos.

4. La composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.

5. Un kit que comprende:

a) una primera composici6n que comprende estearato calcico; y b) una segunda composici6n que comprende un inhibidor de lipasa.

6. El kit de la reivindicaci6n 5, en donde la relaci6n del estearato calcico al inhibidor de lipasa, en peso, es de al menos 1:1.

7. El uso de estearato calcico en la fabricaci6n de un medicamento para aumentar la rigidez o aumentar la 20 viscosidad de lfpidos no digeridos en el tracto gastrointestinal.