Una formulación, que comprende:

un compuesto de la Fórmula I,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos;

en donde el compuesto de la Fórmula I es:

Formulaciones para éteres de bencimidazolil piridilo.

Campo de la invención

Esta invención pertenece de manera general a formulaciones de compuestos de éter de bencimidazolil piridilo. Más específicamente, la descripción aquí pertenece a formulaciones de dosificación que comprenden, {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, un tautómero de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la misma, o una mezcla de cualquiera de dos o más de las mismas, y con métodos para preparar y utilizar tales formulaciones.

Antecedente

Se conoce bien la participación de las cinasas en el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, las cinasas conocidas por estar asociadas con tumorigenia incluyen las cinasas serina/treonina Raf y receptores con actividad de tirosina cinasa (RTK). Ambos tipos de cinasas son parte de una ruta de transducción de señal que finalmente fosforila los factores de transcripción. Dentro de la ruta, las cinasas Raf son parte del módulo de señalización de Proteína Cinasa Activada por Ras/Mitógeno (MAPK) que influencia y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis.

Se han descrito varios inhibidores de cinasa Raf ya que exhiben eficacia en la inhibición de la proliferación de células neoplásicas en ensayos in vitro y/o in vivo (ver, por ejemplo, Patente Estadounidense Nos. 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,268,391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de cinasa Raf para tratar leucemia (ver, por ejemplo, Patente Estadounidense Nos. 6,268,391, y 6,204,467, y Solicitud de Patente Estadounidense publicada Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para tratar cáncer de mama (ver, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 6,358,932; 5,717,100; 6,458,813; 6,268,391; y 6,204,467, y Solicitud de Patente Estadounidense publicada No. 20010014679). En los ensayos clínicos tempranos, los inhibidores de cinasa Raf-1 que también inhiben B-Raf han mostrado ser promisorios como agentes terapéuticos en terapia de cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)).

Los receptores con actividad de tirosina cinasa (RTK), tales como receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), son polipéptidos de transmembrana que regulan el crecimiento celular en el desarrollo y la diferenciación, remodelación, y regeneración de los tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129: 895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10: 251-337 (1994). Los VEGF y los miembros de la subfamilia VEGF son capaces de inducir permeabilidad vascular y migración y proliferación celular endotelial, así como también inducen la angiogenia y vasculogenia. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18: 4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84: 1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246: 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8: 3801-3806 (1989).

La angiogenia es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos en un tejido, y es crítico para el crecimiento de células neoplásicas. En el cáncer, una vez un nido de células neoplásicas alcanza un cierto tamaño, de aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro, las células neoplásicas desarrollarían un suministro de sangre con el fin de hacer crecer más el tumor cuando la difusión no es suficiente para suministrar a las células neoplásicas bastante oxígeno y nutrientes. Así, se espera que la inhibición de la angiogenia por la inhibición de las cinasas involucradas en la angiogenia detenga el crecimiento de las células neoplásicas.

Una clase de compuestos que inhiben la angiogenia, inhiben el crecimiento de tumores, tratan el cáncer, modulan la detención del ciclo celular, y/o inhiben las cinasas tales como Ras, Raf, B-Raf mutante, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRß, CSF-1R que son la clase de compuestos conocidos como éteres de bencimidazolil piridilo. Se han descrito los métodos para la síntesis y uso de varios compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en la WO 2003/082272 y WO 2005/032458 y en los Números de Solicitud Provisional Estadounidense 60/712,539 presentada en Agosto 30, 2005; 60/731,591 presentada en Octubre 27, 2005; 60/774,684 presentada en febrero 17, 2006; y 60/713,108 presentada en Agosto 30, 2005, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia para todos los propósitos. A pesar de la excelente actividad biológica mostrada por los éteres de bencimidazolil piridilo, existen retos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad en agua de los compuestos en pH fisiológico.

Resumen

En un aspecto, se proporcionan formulaciones y medicamentos de éteres de bencimidazolil piridilo y los métodos para hacer y utilizar tales formulaciones y medicamentos. Las formulaciones incluyen formulaciones líquidas y sólidas de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil) amina en forma de cápsula y comprimido, entre otras. Se pueden administrar las formulaciones oralmente o mediante otros métodos conocidos en la técnica. Las formulaciones incorporadas proporcionan solubilidad acuosa mejorada y exposición/farmacocinéticas in-vivo mejoradas de los compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en comparación con los compuestos no formulados.

En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos:

Por ejemplo, el ingrediente puede ser una mezcla de disolvente hidrófilo y disolvente lipófilo, o una mezcla de disolvente hidrófilo, disolvente lipófilo, y emulsificante.

En algunas realizaciones, la formulación, comprende un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, y un emulsificante.

En algunas realizaciones, la formulación es una formulación líquida. En otras realizaciones, la formulación es una formulación sólida.

En otro aspecto, las formulaciones descritas aquí pueden estar contenidas dentro de una cápsula o comprimido. En otras realizaciones, la masa total del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o comprimido, varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, inclusive. En algunas realizaciones, la cápsula o comprimido se recubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de una cubierta de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de cubierta dura y puede tener adicionalmente una sección de cuerpo y una sección superior selladas con banda.

En otro aspecto, se proporcionan lo métodos para producir una formulación, que comprende combinar y/o mezclar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una formulación. Los métodos pueden incluir adicionalmente combinar el compuesto, sal o mezcla y el ingrediente con un antioxidante, un conservante, un endulzante, un agente saborizante, un agente colorante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una formulación. En algunas realizaciones, se combinan el compuesto, sal, o mezcla y el ingrediente utilizando un auxiliar de formulación seleccionado de, por ejemplo, metanol, etanol, o una mezcla de los mismos.

En algunas realizaciones, también se proporciona un recipiente de empaque farmacéutico, que comprende: un envase de almacenamiento que comprende una o más cápsulas o comprimidos, la una o más cápsulas o comprimidos...

1. Una formulación, que comprende:

un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos;

en donde el compuesto de la Fórmula I es:

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde el ingrediente es una mezcla de un disolvente hidrófilo y un disolvente lipófilo.

3. La formulación de la reivindicación 1, en donde el ingrediente es una mezcla de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, y un emulsificante.

4. La formulación de la reivindicación 1, 2, o 3, en donde la formulación es una formulación líquida.

5. La formulación de la reivindicación 4, en donde el disolvente hidrófilo es dietilenglicol monoetil éter, etanol, glicerina, glicofurol, metoxipolietilenglicol, N-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

6. La formulación de la reivindicación 4, en donde el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, está en una cantidad de 0.1% en peso a 40% en peso con base en el peso total de la formulación.

7. La formulación de la reivindicación 4, en donde la formulación está contenida dentro de una cápsula.

8. La formulación de la reivindicación 4, en donde el disolvente hidrófilo comprende etanol, un polietilenglicol, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

9. La formulación de la reivindicación 1, 2, o 3, en donde la formulación es una formulación sólida.

10. La formulación de la reivindicación 9, en donde el disolvente hidrófilo es metoxipolietilenglicol, polietilenglicol, óxido de polietileno, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

11. La formulación de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un portador polimérico, un portador fosfolípido, un portador adsorbente, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

12. La formulación de la reivindicación 10, en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 1000 g/mol o más, y el metoxipolietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 1000 g/mol o más.

13. La formulación de la reivindicación 9, en donde la formulación está contenida dentro de una cápsula o comprimido.

14. La formulación de la reivindicación 9, en donde la formulación comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I.

15. Un método para producir una formulación que comprende:

combinar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una formulación;

en donde el compuesto de la Fórmula I es: