Granulado molido y seco y procedimientos.

Un granulado que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un excipiente granulado que se obtienepor medio de:

secado de un granulado húmedo que presenta un contenido de humedad inicial hasta un contenido de humedad relativa predeterminado que se encuentra entre aproximadamente 30% y aproximadamente 85% menos dedicho contenido de humedad inicial para formar un granulado húmedo y parcialmente secado, comprendiendo elgranulado húmedo el ingrediente farmacéuticamente activo y el excipiente;

molienda de dicho granulado parcialmente secado para obtener un granulado parcialmente secado y molido quepresenta una distribución de tamaño de partícula predeterminada; y

secado de dicho granulado parcialmente secado y molido para producir dicho granulado,en el que dicho ingrediente farmacéuticamente activo es oxicodona.

Granulado molido y seco y procedimientos Antecedentes de la invención Una forma tradicionalmente conocida de enmascaramiento del sabor implica la disminución del área superficial. Esto se puede conseguir de una serie de formas, una de las cuales implica aumentar el tamaño de partícula total. Existe una serie de técnicas que se conocen para aumentar el área superficial y una de ellas es revestir un ingrediente farmacéuticamente activo ("APT") sobre la superficie de una esfera o perla de azúcar. No obstante, no todos los materiales se pueden revestir de este modo, y en algunos casos, puede ocurrir que no se proporcionen las propiedades adecuadas.

Otra técnica que se puede usar es la granulación. De manera general, la granulación engloba técnicas en húmedo y en seco, siendo las más antigua y quizás la más común la granulación en húmedo. En la granulación en húmedo, se mezclan varios materiales con un aglutinante y/o un líquido de granulación, actuando uno o ambos para unir las partículas más pequeñas con objeto de formar aglomerados o gránulos. Los gránulos se pueden secar y usar para formar comprimidos, cápsulas u otras formas farmacéuticas.

En cierto modo, el grado de aumento del tamaño de partícula y la distribución resultante de tamaño de partícula del granulado húmedo depende del tipo de dispositivo a usar y de sus ajustes (tales como, velocidad del rotor y velocidad de cuchilla) , volumen del material usado, proporción relativa de ingredientes húmedos y secos y su carácter, cantidad de tiempo durante el cual se procesa el material en el granulador y similar. Por supuesto, dependiendo de lo anterior, también es posible que el granulado húmedo resultante tenga bien el mismo tamaño medio de partícula o bien un tamaño medio de partícula incluso más pequeño. No obstante, de manera general, la granulación en húmedo es una técnica que significa aumentar el tamaño de partícula y, en el contexto del enmascaramiento de sabor, para disminuir el área superficial.

La granulación en húmedo puede resultar difícil de controlar de manera precisa de lote a lote y puede resultar difícil de obtener, a través de granulación en húmedo, un tamaño medio de partícula deseado (generalmente menor que aproximadamente 500 micrómetros) y una distribución apropiada de tamaño de partícula.

El ajuste del tamaño de partícula del granulado se puede obtener por medio de una serie de técnicas que incluyen, pero sin limitarse a, las conocidas de manera colectiva como "molienda". La molienda puede reducir el tamaño medio de partícula. No obstante, ésta aumenta el área superficial y así las técnicas (granulación y molienda) con frecuencia deben estar equilibradas. Además, la molienda tiende a aumentar o ampliar la distribución de tamaño de partícula y en particular puede aumentar el número de partículas pequeñas o "finos" en el granulado molido resultante. Estos "finos" (partículas cuyo tamaño y/o forma total no son suficientemente grandes para evitar que pasen a través de un tamiz de 105 micrómetros (malla 140) ) pueden presentar efectos negativos en términos de, por ejemplo, aplicación de un revestimiento de enmascaramiento de sabor. Los finos se comportarán, en la mayoría de los aparatos de revestimiento, de manera muy diferente a las partículas grandes y la coexistencia de ambos puede resultar un reto. Además, los finos pueden afectar de forma negativa al flujo, capacidad de compresión y sabor.

El intento de obtener un tamaño medio de partícula relativamente pequeño y una distribución estrecha de tamaño de partícula al tiempo que se muele, generalmente, requiere el uso de un tamiz pequeño (un tamiz que presente aberturas relativamente pequeñas) y dichos tamices, incluso cuando se aplica vacío, se pueden obstruir cuando el granulado se encuentra húmedo. El uso de tamices más grandes y, por ejemplo, vacío, puede mejorar el paso a través de los mismos. No obstante, puede resultar difícil obtener tamaños medios de partícula más pequeños, con distribuciones deseadas de tamaño de partícula.

Así el enigma -como obtener un tamaño medio de partícula relativamente pequeño con una distribución estrecha de tamaño de partícula y un contenido relativamente reducido de finos cuando no se produce molienda en húmedo ni en seco parece funcionar. La presente invención aborda al menos algunas de las desventajas descritas.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención incluye un procedimiento para producir un granulado húmedo que presenta una distribución deseable de tamaño de partícula que comprende las etapas de: secar un granulado húmedo ("WG") que presenta un contenido inicial de humedad y que, con frecuencia, comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo ("API") , hasta un primer contenido de humedad predeterminado para formar un granulado húmedo parcialmente secado ("PDWG") ; moler el granulado húmedo parcialmente secado para obtener un granulado húmedo parcialmente secado y molido (también denominado en el presente documento como "granulado húmedo molido", "granulado molido" o "MWG") que presenta un tamaño medio de partícula y/o una distribución de tamaño de partícula predeterminados; y secar el granulado húmedo parcialmente secado y molido para producir un granulado húmedo secado final ("FDWG") .

En una realización, el primer contenido de humedad predeterminado es de al menos 30% menor que el contenido de humedad inicial del granulado húmedo.

En otra realización, el granulado húmedo secado presenta un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente 40% de las partículas en peso presentan un tamaño de partícula de menos de 105 micrómetros en peso obtenido por medio de tamizado.

En otra realización, el primer contenido de humedad predeterminado es aproximadamente 30% menor que el contenido de humedad inicial y el tamaño medio de partícula varía desde aproximadamente 200 a aproximadamente 600 micrómetros.

En otra realización, el granulado húmedo además comprende al menos un excipiente que puede ser, sin limitación, un aglutinante, un desintegrante, una carga, un par efervescente, un material que controla la liberación o materiales que enmascaran el sabor.

En otra realización, el procedimiento además comprende revestir el granulado húmedo secado final.

En una realización, el revestimiento es un revestimiento que enmascara el sabor.

También se contempla que el granulado húmedo secado final, producido de acuerdo con cualquiera de las etapas de procedimiento combinadas, se encuentre revestido o no.

En particular, un aspecto de la invención, es un granulado húmedo secado que comprende: al menos un granulado de ingrediente farmacéuticamente activo ("API") y al menos un excipiente, presentando el granulado húmedo secado un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente 40% de las partículas en peso presenta un tamaño de partícula de menos de 105 micrómetros. Otro aspecto de la invención es un granulado húmedo secado que comprende: al menos un granulado de ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un excipiente, presentando el granulado húmedo secado un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 150 y 600 micrómetros y no más de aproximadamente 35% en peso de las partículas presenta un tamaño de partículas de menos de 105 micrómetros. En otro aspecto, la invención es un granulado húmedo secado que comprende: al menos un granulado de ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un excipiente, presentando el granulado húmedo secado un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente 30% en peso de las partículas presenta un tamaño de partícula de menos de 105 micrómetros.

El granulado húmedo secado puede comprender además al menos un revestimiento, que puede ser un revestimiento que enmascara el sabor, un revestimiento de barrera frente a la humedad o un revestimiento de liberación controlada.

En una realización, el molino usado de acuerdo con la invención es un "molino de tamiz". En otra realización, los procedimientos de la invención incluyen la etapa de esferonización con el granulado húmedo parcialmente secado para obtener el granulado húmedo secado final.

En otra realización, se producen los granulados de manera que no incluyan un API. Estos granulados pueden usarse en la producción de formas farmacéuticas y se contemplan ambos procedimientos y los granulados resultantes que no contienen API.

Descripción detallada Aunque la memoria descriptiva... [Seguir leyendo]

1. Un granulado que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un excipiente granulado que se obtiene por medio de:

secado de un granulado húmedo que presenta un contenido de humedad inicial hasta un contenido de humedad relativa predeterminado que se encuentra entre aproximadamente 30% y aproximadamente 85% menos de dicho contenido de humedad inicial para formar un granulado húmedo y parcialmente secado, comprendiendo el granulado húmedo el ingrediente farmacéuticamente activo y el excipiente; molienda de dicho granulado parcialmente secado para obtener un granulado parcialmente secado y molido que presenta una distribución de tamaño de partícula predeterminada; y secado de dicho granulado parcialmente secado y molido para producir dicho granulado, en el que dicho ingrediente farmacéuticamente activo es oxicodona.

2. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho granulado secado comprende partículas esferonizadas.

3. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que las partículas de dicho granulado secado están revestidas con un revestimiento de enmascaramiento de sabor.

4. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que las partículas de dicho granulado secado están revestidas con un revestimiento de liberación controlada.

5. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho excipiente es un material efervescente.

6. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho excipiente es una sustancia de ajuste de pH.

7. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho excipiente es una carga.

.El granulado de acuerdo con la reivindicación 1 que presenta un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 150 y 600 micrómetros y en el que no más de aproximadamente 40% de las partículas en peso presenta un tamaño de partícula de 105 micrómetros o menos.

9. El granulado de acuerdo con la reivindicación 8, en el que no más de aproximadamente 30% de las partículas en peso presenta un tamaño de partícula de 105 micrómetros o menos.

10. El granulado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tamaño medio de partículas es menor de aproximadamente 500 micrómetros.

11. El granulado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que las mediciones de tamaño medio de partícula basadas en el granulado secado final varían entre 220 micrómetros y 250 micrómetros o en el que la medición de tamaño medio de partícula basada en el granulado secado final es de aproximadamente 220 micrómetros o de aproximadamente 250 micrómetros.

12. El granulado de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en el que no menos de aproximadamente 60% de las partículas (peso/peso) se encuentra dentro de 50% de dicho tamaño medio de partícula.

13. El granulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha molienda se lleva a cabo usando un tamiz de malla de 20 a 140.

14. Un comprimido que comprende un granulado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.