Una forma farmacéutica que comprende de 20 a 200.000 microgramos de un opiáceo,

del 0,5 al 25% p/p de una sustancia reguladora del pH adecuada para dicho opiáceo, del 5 al 85% p/p de un material efervescente, manitol y un glicolato de almidón; donde dicha forma farmacéutica está diseñada para la administración de dicho opiáceo a través de la mucosa oral mediante una vía de administración bucal, gingival o sublingual; donde dicho opiáceo es la oxicodona

CAMPO TÉCNICO

El fentanilo (N.º de registro CAS 437-38-7) N-fenil-N-[1-(2-feniletil)4-piperidinil]propanamida y sus sales, en particular su sal citrato (N.º de registro CAS 990-73-8) son opiáceos, sustancias controladas y analgésicos narcóticos extremadamente potentes. El fentanilo y su sal citrato son comercializados actualmente por varias empresas en distintos formatos de entrega. El citrato de fentanilo, por ejemplo, está disponible en forma inyectable y de gragea oral con palo, esta última se vende bajo el nombre comercial de ACTIQ®. En la publicación Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica (del inglés, Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations) (en adelante “el Libro naranja”) de la FDA (por sus siglas en inglés, Food and Drug Administration) se identifican tres patentes relacionadas con ACTIQ®: patentes de EE. UU. N.os 4.671.953, 4.863.737 y 5.785.989.

Una reseña de la información contenida en el paquete de ACTIQ® comercializado por Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, disponible en el Physician's Desk Reference, 57.ª ed. 2003 en la página 1184, pone inmediatamente en perspectiva la gravedad de las aflicciones de los pacientes que lo toman. Según su etiqueta, ACTIQ® “está indicado solamente para el tratamiento del dolor irruptivo provocado por el cáncer en pacientes con tumores malignos que ya están recibiendo y que son tolerantes a la terapia con opiáceos para tratar el dolor persistente subyacente debido al cáncer”. (Ídem, énfasis en el original).

Conseguir aliviar el dolor en pacientes con tal dolor irruptivo está inexorablemente relacionado con la calidad de vida inmediata del paciente. Para dichos pacientes, conseguir aliviar el dolor irruptivo puede ser lo único que la ciencia médica pueda ofrecer.

El fentanilo es un miembro de la familia de fármacos conocidos como opiáceos. Los opiáceos legales son fármacos con receta e incluyen alfentanilo, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, fosfato de codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, acetato enólico de dihidrocodeinona, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, propirm, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo y tilidina. El tipo de compuestos generalmente conocidos como opiáceos también incluye drogas ilícitas como la heroína y la cocaína. El opiáceo de acuerdo con la presente invención es la oxicodona. Los opiáceos se suministran a los pacientes por varios motivos, el más frecuente de los cuales es la mitigación de cualquier tipo de dolor. Aunque el perfil de los efectos secundarios no siempre es el mismo que el del fentanilo, este tipo de compuestos se caracteriza por que son fármacos muy fuertes, los cuales son adictivos y pueden tener efectos secundarios letales, dependiendo de la dosis.

Hasta ahora, el fentanilo es único entre los opiáceos en el hecho de que se ha formulado como una forma farmacéutica oralmente desintegrable.

La patente de EE. UU. N.º 6.200.604 (“la patente '604”), que se otorgó el 13 de marzo de 2001 a CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, ejemplifica dos formulaciones de fentanilo cada una con una efervescencia del 36% y que contienen cada una 1,57 miligramos de citrato de fentanilo. Remítase al ejemplo I de esta, de la línea 60 de la columna 5 a la línea 30 de la columna 6. La patente '604 describe el uso de, entre otras cosas, la efervescencia como un potenciador de la penetración para influir en la absorción oral del fármaco. Remítase también a las patentes de EE. UU. N.os 6.759.059 y 6.680.071. Remítase también a Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 287, pág. 83. Uppsala ISBN 91-554-5600-6.

Como sucede a menudo en medicina, siempre se puede mejorar. Los opiáceos son fármacos caros. El fentanilo, por ejemplo, cuesta a los fabricantes hasta 100 $ por gramo o más. Aunque el coste no sea de ninguna manera un factor primordial, el coste de la medicación es un factor a considerar. Una formulación que permita una reducción en la cantidad de opiáceo podría reducir el coste global del cuidado de un paciente.

Aún mucho más importante, una reducción en la dosis de un opiáceo tan potente que permita lograr aun así un tratamiento beneficioso del dolor irruptivo, por ejemplo, en pacientes con cáncer o en pacientes con dolor de espalda crónico, tendría consecuencias deseables y de gran alcance en cuanto al cuidado general del paciente. Los agonistas opiáceos del receptor mu, incluido el fentanilo, producen depresión respiratoria dependiente de la dosis. Los individuos vulnerables pueden desarrollar depresión respiratoria grave o letal, incluso a las dosis recomendadas. Al igual que otros opiáceos potentes, el fentanilo se ha asociado con casos de depresión respiratoria grave y letal en individuos que no toleran opiáceos. Dichos efectos secundarios, incluso aquellos que no ponen en peligro la vida del paciente, pueden ser significativos.

Además, los agonistas opiáceos de mu pueden producir dependencia y tolerancia al fármaco. La dependencia al fármaco de por sí no es necesariamente un problema en ciertos tipos de pacientes con cáncer. Pero los opiáceos también se pueden utilizar en el tratamiento de otros tipos de dolor. En tales protocolos de tratamiento, la dependencia y la tolerancia pueden ser factores significativos. Además, los pacientes con cáncer están generalmente bajo medicación fuerte. Cuanto más tiempo se pueda proporcionar una dosis de medicación más baja, mejor.

Si se pudieran alcanzar dosis más bajas de opiáceos que proporcionaran no obstante un alivio del dolor similar, los pacientes podrían obtener beneficios comparables con una cantidad menor de fármaco a un coste más bajo y con un riesgo reducido de efectos secundarios. Así pues, la mejora de la administración de los opiáceos sigue siendo deseable.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas efervescentes oralmente desintegrables/solubles que contienen opiáceos, métodos para utilizar tales formas farmacéuticas para tratar el dolor y sus usos para la fabricación de un fármaco. En una realización preferida, el opiáceo o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran oralmente en dosis que contienen menos cantidad de opiáceo de la que sería necesaria en otras formas de suministro, incluidos los ejemplos en la patente de EE. UU. N.º 6.200.604, para proporcionar una Cmáx comparable. La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende de 20 a 200000 microgramos de un opiáceo, del 0,5 al 25% p/p de una sustancia reguladora del pH adecuada para dicho opiáceo, del 5 al 85% p/p de un material efervescente, manitol y un glicolato de almidón, donde dicha forma farmacéutica está diseñada para administrar dicho opiáceo a través de la mucosa oral mediante una vía de administración bucal, gingival o sublingual, y donde dicho opiáceo es oxicodona.

En el contexto de la invención, forma farmacéutica “oral” incluye comprimidos oralmente desintegrables y/o solubles, cápsulas, pastillas, geles, cremas, películas y similares. Generalmente, estas formas farmacéuticas se aplican

o se sitúan en un lugar específico de la cavidad oral y permanecen inalteradas en él hasta que se desintegran y/o disuelven. Las formas farmacéuticas de la presente invención están diseñadas preferentemente para administración bucal, gingival y/o sublingual. La disolución/desintegración, también denominada en la presente como tiempo de residencia, es de media de entre 5 y 30 minutos, más preferentemente 10-30 minutos, aún más... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica que comprende de 20 a 200.000 microgramos de un opiáceo, del 0,5 al 25% p/p de una sustancia reguladora del pH adecuada para dicho opiáceo, del 5 al 85% p/p de un material efervescente, manitol y un glicolato de almidón; donde dicha forma farmacéutica está diseñada para la administración de dicho opiáceo a través de la mucosa oral mediante una vía de administración bucal, gingival o sublingual; donde dicho opiáceo es la oxicodona.

2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicha sustancia reguladora del pH proporciona un pH local de 3 a 10.

3. La forma farmacéutica de la reivindicación 2, donde dicha sustancia reguladora del pH puede cambiar el pH local en al menos 0,5 unidades de pH.

4. La forma farmacéutica de la reivindicación 3, donde dicha sustancia reguladora del pH puede cambiar el pH local en al menos 1,0 unidad de pH.

5. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicha sustancia reguladora del pH es un carbonato

o bicarbonato.

6. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho glicolato de almidón se proporciona en una cantidad del 0,25 al 20% p/p.

7. La forma farmacéutica de la reivindicación 6, donde dicho glicolato de almidón se proporciona en una cantidad del 0,5 al 15% p/p.

8. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho manitol se proporciona en una cantidad del 10 al 80% p/p.

9. La forma farmacéutica de la reivindicación 8, donde dicho manitol se proporciona en una cantidad del 25 al 80% p/p.

10. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene un tiempo de residencia en la boca del paciente de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 minutos cuando se administra por vía bucal, gingival o sublingual, con una manipulación mínima en la boca.

11. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende además un aglutinante, un edulcorante, un componente colorante, un saborizante, un agente deslizante, un lubricante, un conservante, un relleno y/o un desintegrante.

12. La forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un medicamento.

13. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del dolor.

14. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, donde dicho dolor es dolor irruptivo provocado por el cáncer.

15. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, donde dicho dolor es dolor de espalda.

16. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, donde dicho dolor es dolor quirúrgico o posoperatorio.

17. La forma farmacéutica de la reivindicación 13, donde dicho dolor es dolor neuropático.