Un comprimido para administración oral directa a través de la mucosa oral que comprende:

(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento que se puede administrar oralmente y que sepuede distribuir sistémicamente, donde dicho medicamento puede existir en una forma ionizada y una forma noionizada en la boca de un sujeto;

(b) al menos un aditivo efervescente que se activa con la saliva y que comprende una fuente de ácido y una fuentede carbonato, donde dicha fuente de carbonato es bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio,carbonato de potasio, carbonato de magnesio, y donde dicho aditivo efervescente está presente en una cantidad deentre un 5% y un 80% en peso de dicho comprimido;

(c) al menos otro potenciador de la penetración; y

(d) al menos un sustancia para ajustar el pH en una cantidad que sea suficiente para poder controlar las porcionesrelativas de las formas ionizadas y no ionizadas del medicamento.

Comprimido para administración bucal, sublingual o gingival que comprende un aditivo efervescente

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y, más particularmente, a composiciones farmacéuticas para la administración oral de un medicamento, que contienen un agente efervescente para potenciar la absorción oral del fármaco a través de la mucosa bucal, sublingual y gingival.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Se ha demostrado que los agentes efervescentes son útiles y ventajosos para la administración oral. Remítase a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen I, Segunda Edición, A. Lieberman, ed. 1989, Marcel Dekker, Inc. Según se discute en este texto, y como se emplea habitualmente, se disuelve un comprimido efervescente en agua para proporcionar una bebida líquida carbonatada o con gas. Remítase también a las Patentes de los EE. UU. N.os 5.102.665 y 5.468.504 concedidas a Schaeffer. En una bebida de este tipo, la efervescencia ayuda a enmascarar el sabor de los medicamentos.

También se han empleado composiciones efervescentes para usar como agentes enmascarantes del sabor en formas farmacéuticas que no se disuelven en agua antes de su administración. Por ejemplo, la Patente de los EE. UU. N.o 4.639.368 describe una goma de mascar que contiene un medicamento capaz de absorberse a través de la cavidad bucal y que contiene una cantidad de un agente efervescente capaz de enmascarar el sabor.

Más recientemente, se han empleado agentes efervescentes para obtener una disolución y/o dispersión rápida del medicamento en la cavidad oral. Remítase a las Patentes de los EE. UU. N.os 5.178.878 y 5.223.264. El agente efervescente tiene tendencia a estimular la producción de saliva y, de este modo, proporciona agua adicional para propiciar una acción efervescente adicional. Estas formas farmacéuticas proporcionan una presentación agradable del fármaco, particularmente para pacientes que tienen dificultad para deglutir comprimidos o cápsulas. La Solicitud de PCT WO 97/06786 describe la absorción pregástrica de ciertos fármacos empleando formas farmacéuticas de liberación rápida.

El documento WO 96/29993 describe una forma de suministro sólida que se coloca en la cavidad oral para formar una solución o dispersión de viscosidad controlada, que posee una consistencia parecida a la de un jarabe o un gel. La forma de suministro incluye, además de al menos un principio activo, un vector de principios activos que es neutro y estable en condiciones fisiológicas estándar de pH y temperatura, y un compuesto o una mezcla de compuestos que, cuando entran en contacto con la cavidad oral, pueden formar microburbujas para mantener el principio activo solubilizado o dispersado en dicha solución o dispersión. El vector de principios activos presenta una estructura coloidal y lubrica las paredes intestinales, a la vez que reviste uniformemente la mucosa y particularmente las vellosidades intestinales.

Se han desarrollado varias propuestas para la administración mucosa oral de varios fármacos. Cuando se absorben fármacos a través de la mucosa oral, estos no participan en el proceso de metabolismo hepático ni gastrointestinal. Esto puede proporcionar un inicio de acción más rápido y/o una biodisponibilidad mejorada para un fármaco. Sin embargo, muchos compuestos no penetran fácilmente la mucosa oral. Remítase, por ejemplo, a Clinical Experience with Novel Buccal and Sublingual Administration; NOVEL DRUG DELIVERY AND ITS THERAPEUTIC APPLICATION, de Christina Graffner, editado por L.F. Prescott y W.S. Nimmo (1989) ; Drug Deliver y via the Mucous Membranes of the Oral Cavity; JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, de David Harris y Joseph R. Robinson, Vol. 81 (enero de 1992) ; Oral Mucosal Deliver y , editado por M.J. Rathbone. Puede suceder que los compuestos que se absorben bien oralmente (a través del aparato gastrointestinal) , no se absorban bien a través de la mucosa bucal, porque la mucosa oral es menos permeable que la mucosa intestinal y no ofrece un área superficial tan gran como el intestino delgado.

A pesar de estos y otros intentos de aumentar la permeabilidad de los medicamentos a través de la mucosa oral, se siguen necesitando métodos mejorados para administrar medicamentos a través de la mucosa oral.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un medicamento que se puede administrar oralmente, combinado con un agente efervescente que se emplea como potenciador de la penetración para modificar la permeabilidad del medicamento a través de la mucosa bucal, sublingual y gingival.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un comprimido de acuerdo con la reivindicación independiente 1. En las reivindicaciones dependientes se definen otras realizaciones preferidas de la invención.

Un aspecto de esta invención consiste en el uso de agentes efervescentes como potenciadores de la penetración para modificar la absorción oral de un fármaco. Los agentes efervescentes se emplean combinados con otro potenciador de la penetración, lo que proporciona un aumento de la velocidad y el grado de absorción de un fármaco activo. Se cree que dicho aumento puede proceder de uno de los siguientes mecanismos o de todos ellos:

1. una reducción de la viscosidad y/o el grosor de la capa de la mucosa;

2. una alteración de la unión estrecha;

3. una inducción de un cambio de la estructura de la membrana celular; y

4. un aumento del entorno hidrofóbico en la membrana celular.

Las formas farmacéuticas de la presente deben incluir una cantidad de un agente efervescente eficaz para facilitar la penetración del fármaco a través de la mucosa oral. Se proporciona una cantidad del agente efervescente de entre un 5% y un 80% en peso, en función del peso del comprimido acabado y, más preferentemente, una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso. Se prefiere particularmente que se proporcione suficiente material efervescente, de manera que el gas formado sea superior a aproximadamente 5 cm3, pero inferior a aproximadamente 30 cm3, al exponer el comprimido a un medio acuoso. Sin embargo, la cantidad de agente efervescente se debe optimizar para cada fármaco específico.

La expresión "agente efervescente" incluye compuestos que generan gas. Los agentes efervescentes preferidos generan gas mediante una reacción química que tiene lugar al exponer el agente efervescente (un aditivo efervescente) al agua y/o la saliva en la boca. En la mayoría de los casos, esta reacción es el resultado de la reacción de una fuente de ácido soluble y una fuente de dióxido de carbono tal como un carbonato o bicarbonato alcalino. La reacción de estos dos compuestos generales produce dióxido de carbono gaseoso al entrar en contacto con el agua o la saliva. Dichos materiales que se activan con agua se deben mantener en un estado generalmente anhidro y con poca o ninguna humedad absorbida, o en una forma hidratada estable, ya que la exposición al agua desintegraría el comprimido de forma prematura. Las fuentes de ácido pueden ser cualesquiera que sean seguras para el consumo humano y pueden incluir generalmente ácidos alimenticios, antácidos de hidritos y ácidos tales como, por ejemplo: cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico y succínico. Las fuentes de carbonato son bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio y carbonato de magnesio.

Cuando el agente efervescente incluye dos componentes que reaccionan entre sí, es decir, una fuente de ácido y una fuente de carbonato, se prefiere que ambos componentes reaccionen completamente. Por consiguiente, se prefiere una proporción de equivalentes de los componentes que proporcione equivalentes iguales. Por ejemplo, si el ácido empleado es diprótico, entonces se debería emplear el doble de una base de tipo carbonato monorreactiva, o bien la misma cantidad de una base dirreactiva para conseguir una neutralización completa. Sin embargo, en otras realizaciones de la presente invención, la cantidad de la fuente de ácido o de carbonato puede exceder la cantidad del otro componente. Esto puede resultar útil para potenciar el sabor y/o el rendimiento de un comprimido que contiene un exceso de cualquiera de los componentes. En este caso, se acepta que la cantidad adicional de cualquiera de los componentes pueda permaner sin reaccionar.

Las formas farmacéuticas de la presente también incluyen una sustancia para ajustar el pH en cantidades... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido para administración oral directa a través de la mucosa oral que comprende:

(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento que se puede administrar oralmente y que se puede distribuir sistémicamente, donde dicho medicamento puede existir en una forma ionizada y una forma no ionizada en la boca de un sujeto;

(b) al menos un aditivo efervescente que se activa con la saliva y que comprende una fuente de ácido y una fuente de carbonato, donde dicha fuente de carbonato es bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, y donde dicho aditivo efervescente está presente en una cantidad de entre un 5% y un 80% en peso de dicho comprimido;

(c) al menos otro potenciador de la penetración; y

(d) al menos un sustancia para ajustar el pH en una cantidad que sea suficiente para poder controlar las porciones relativas de las formas ionizadas y no ionizadas del medicamento.

2. El comprimido de la reivindicación 1 donde:

el medicamento se selecciona del grupo constituido por analgésicos, sedantes y tranquilizantes; el medicamento se puede administrar por vía bucal, sublingual y gingival; el aditivo efervescente que se activa con la saliva está presente en una cantidad suficiente para aumentar la absorción de dicho medicamento a través de la mucosa oral.

3. El comprimido de la reivindicación 2, donde la mucosa oral se selecciona entre mucosa bucal, sublingual y gingival.

4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha sustancia para ajustar el pH es un ácido débil o una base débil en una cantidad adicional a la necesaria para la efervescencia, o un sistema tamponante que no sea perjudicial para la mucosa oral.

5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicha sustancia para ajustar el pH se selecciona entre hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenosofato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio o una base débil en una cantidad adicional a la necesaria para la efervescencia seleccionada del grupo constituido por carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio.

6. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, 4 o 5, donde dicha sustancia para ajustar el pH está presente en una cantidad suficiente para modificar el pH de un entorno local de dicho medicamento con el fin de favorecer una forma no ionizada de dicho medicamento.

7. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, 4 o 5, donde dicha sustancia para ajustar el pH está presente en una cantidad suficiente para modificar el pH de un entorno local de dicho medicamento con el fin de favorecer una forma ionizada de dicho medicamento.

8. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 2 o 6, donde dicho medicamento es un analgésico o un sedante.

9. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, que comprende además al menos un miembro seleccionado del grupo constituido por deslizantes, lubricantes, aglutinantes, edulcorantes, saborizantes, colorantes, agentes de desintegración no efervescentes, bioadhesivos y otros potenciadores de la penetración.

10. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde dicho aditivo efervescente está presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso.

11. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, donde dicho aditivo efervescente incluye un ácido seleccionado del grupo constituido por ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico y ácido adípico.

12. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, donde el medicamento es proclorperazina y la sustancia para ajustar el pH está presente en una cantidad que proporcione un pH suficientemente elevado para propiciar el aumento de la permeabilidad.