COMPOSICIÓN PULVERULENTA CAPAZ DE FLUIR, QUE CONTIENE (DERIVADOS DE) ÁCIDO A-LIPÓNICO.

Composición pulverulenta, capaz de fluir, caracterizada porque ella se compone de ácido α

-lipónico racémico, ácido dihidrolipónico, ácido R-(+)- o S-(-)-α-lipónico o -dihidrolipónico puro en cuanto a enantiómeros o sus mezclas, como el componente de ácido lipónico, así como de 0,1 a 25 % en peso, referido al peso total de la composición, de un agente coadyuvante de fluidez basado en un ácido silícico, que tiene 5 un tamaño de partículas (valor x100) comprendido entre 50 y 600 μm y una densidad apisonada de 50 a 600 g/l

Son objeto del presente invento una composición pulverulenta capaz de fluir, que contiene (derivados de) ácido α-lipónico, un procedimiento para su preparación y su utilización.

El ácido α-lipónico (ácido tioctico, ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico) es conocido desde hace aproximadamente 50 años como un factor de crecimiento en microorganismos, pero él se presenta en forma del enantiómero R-(+) en pequeñas concentraciones también en plantas y animales superiores. El ácido α-lipónico actúa fisiológicamente en medios hidrófilos y lipófilos como una coenzima de la descarboxilación por oxidación de ácidos α-cetocarboxílicos (p.ej. el piruvato, α-cetoglutarato). Además, el ácido α-lipónico participa también como un cofactor en la degradación de determinados aminoácidos. Además de esto, él contribuye en la regeneración de la vitamina C, de la vitamina E, del glutatión y de la coenzima Q10. Además, el ácido α-lipónico y su correspondiente partícipe redox, el ácido dihidrolipónico, tienen unas propiedades fuertemente antioxidantes y a veces también prooxidantes; con frecuencia el ácido α-lipónico es designado por lo tanto como un "agente antioxidante universal". Como una sustancia activa farmacéutica o como un aditivo para alimentos, el ácido α-lipónico racémico pasa a emplearse tanto en forma de un material sólido puro en mezcla con otros componentes en formulaciones galénicas sólidas, pero también en soluciones para infusión. El ácido α-lipónico racémico ha sido autorizado para el tratamiento de enfermedades del hígado y de neuropatías (p.ej. la polineuropatía diabética); y se ha discutido su empleo como un eficaz agente inhibidor de la replicación de los virus VIH-1 (compárese Klin. Wochenschr. 1991, 69(15), 722-724). Predominantemente, en el estadio inicial de una correspondiente terapia clínica se emplean de manera preferida soluciones para inyección del ácido αlipónico. El enantiómero R del ácido α-lipónico se encuentra en la fase clínica II desde diciembre del 2000 en Alemania y desde mayo del 2001 en los EE.UU. para usos en el sector de la diabetes de tipo II.

Unos métodos de síntesis para el ácido α-lipónico racémico así como para el ácido R- o S-α-lipónico puro en cuanto a enantiómeros se han descrito o recopilado, por ejemplo, en las citas de Crévisy y colaboradores, Eur. J. Org. Chem. 1998, 1949, Fadnavis y colaboradores, Tetrahedron Asym. 1998, 9, 4109, Dhar y colaboradores, J. Org. Chem. 1992, 57, 1699, Adger y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729, Gopalan y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav y colaboradores, J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400, Tolstikov y colaboradores, Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1989, 5705.

Unos compuestos con un bajo punto de solidificación (fusión), tales como los que constituyen el ácido αlipónico racémico, con 60 - 62 °C, o el ácido R-(+)- o S-(-)-α-lipónico puro en cuanto a enantiómeros, con 47 - 50 °C, a unas temperaturas cercanas a su punto de fusión forman unas superficies blandas, que tienen como consecuencia el pegamiento de partículas individuales unas con otras. La sensibilidad del ácido α-lipónico racémico o puro en cuanto a enantiómeros frente a influencias de la luz y de la temperatura, así como una tendencia general a la polimerización, repercuten adicionalmente de un modo negativo. El motivo de esta sensibilidad reside en la disociabilidad extremadamente fácil del característico enlace de disulfuro del anillo tensado de cinco miembros, en la cadena lipófila de la molécula. Una tal disociación va acompañada por una formación intermolecular de puentes de disulfuro, que da lugar a derivados dímeros, oligómeros y polímeros del ácido lipónico (compárese el documento de publicación para información de solicitud de patente alemana DE-OS 1617740). Esto puede suceder bajo la influencia de la luz o de la temperatura, pero también por la presencia de compuestos nucleófilos (J. Org. Chem. 1969, 34, 3131). También la descomposición por oxidación se conoce a partir de la bibliografía (J. Org. Chem. 1975, 40, 58-62). Esta tendencia a la polimerización es todavía más fuertemente pronunciada en el caso de los enantiómeros puros del ácido α-lipónico que en el del racemato. Debido a las propiedades macroscópicas de estos polímeros del ácido lipónico, el producto tiende generalmente a la formación de aglutinaciones incipientes y de grumos. Cuanto más alta sea en este caso la proporción de estos polímeros, tanto más fuerte es la tendencia a formar grumos, y tanto más pronunciadamente disminuye la capacidad para fluir del producto.

Como un usual método de purificación para un ácido α-lipónico en bruto se usa una recristalización a partir de disolventes orgánicos, tales como p.ej. n-pentano, ciclohexano, metil-ciclohexano, acetato de etilo, o mezclas de disolventes (p.ej. las de acetato de etilo y hexano), tal como se describe por ejemplo en las citas de Brookes y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 9, Segre y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1957, 3503, Walton y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144, Acker y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6483.

También se han realizado a escala técnica unos procedimientos para la extracción y/o cristalización de un ácido α-lipónico, que prevén el empleo de disolventes orgánicos con una constante dieléctrica ε de 2,5 a 5,5 (documento DE-OS 42 35 912) o respectivamente de 1,95 a 2,4 (documento de patente europea EP-PS 1 100 793).

Un tratamiento de las aguas madres para aumentar el rendimiento y por consiguiente la efectividad del procedimiento, es técnicamente muy costoso y conduce en general a un empeoramiento de la capacidad para fluir así como a un reforzamiento de la tendencia a formar grumos. Como un adicional método alternativo de purificación para el ácido lipónico, que se había recristalizado previamente a partir de una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo, en el documento de solicitud de patente alemana DE 197 26 519 A1 se propone el tratamiento del material en bruto, que está enriquecido con ácido lipónico, con dióxido de carbono líquido o hipercrítico. De acuerdo con el documento DE-OS 199 38 621, mediante la disolución de un ácido α-lipónico en bruto en una solución alcalina acuosa diluida, la separación por filtración de las impurezas sólidas presentes y la acidificación renovada, se obtiene un ácido α-lipónico cristalino, que se distingue por la ausencia de impurezas tales como el ácido 1,2,3-tritiano-4-valeriánico (el ácido epilipónico) así como por la falta de disolventes orgánicos.

En el documento EP-A 733 363 se describe un granulado por acumulación del ácido α-lipónico, que se obtiene con ayuda de un costoso procedimiento después de haber dispuesto previamente el ácido α-lipónico en un dispositivo de capa fluidizada mediante atomización de una solución de ácido α-lipónico sobre la carga previa, mediando eliminación simultánea del disolvente. Un tal ácido α-lipónico tiene una superficie específica de > 0,7 m2/g y una porción de mesoporos con un diámetro comprendido entre 2 y 30 nm. Esta alta superficie específica, en unión con tamaños de partículas diferentes, conduce frecuentemente a la formación de desmezcladuras, ocurriendo que al realizar el transporte, al trasvasar o al impulsar las partículas grandes se mueven más rápidamente que las pequeñas. También la forma de partículas de este granulado por acumulación perjudica a la capacidad para fluir del producto, puesto que una superficie irregular conduce a una fricción aumentada así como a un enganche multiplicado de las partículas unas en otras. Además de esto, el contenido residual de disolventes en tales granulados por acumulación da lugar a una adhesión aumentada de las partículas en el producto, que es mediada por líquidos capilares en el espacio parcial o totalmente relleno de los mesoporos.

Los procedimientos conocidos a partir del estado de la técnica, a pesar de que ellos implican un considerable esfuerzo adicional de técnica de procesos, y de que, con unos rendimientos desfavorables para una producción a escala comercial del ácido α-lipónico, hacen posible tan sólo un mejoramiento de la capacidad para fluir del producto, que es muy restringida y además insuficiente para muchas aplicaciones técnicas. Las calidades obtenibles hasta ahora del ácido α-lipónico... [Seguir leyendo]

1. Composición pulverulenta, capaz de fluir,

caracterizada porque

ella se compone de ácido α-lipónico racémico, ácido dihidrolipónico, ácido R-(+)- o S-(-)-α-lipónico o -dihidrolipónico puro en cuanto a enantiómeros o sus mezclas, como el componente de ácido lipónico, así como de 0,1 a 25 % en peso, referido al peso total de la composición, de un agente coadyuvante de fluidez basado en un ácido silícico, que tiene un tamaño de partículas (valor x100) comprendido entre 50 y 600 µm y una densidad apisonada de 50 a 600 g/l.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizada porque

el componente de ácido lipónico se presenta por lo menos parcialmente en forma de sales, en particular como el lipoato de sodio, potasio, amonio, magnesio o creatina y/o como el dihidrolipoato de sodio, potasio, amonio, magnesio o creatina, y/o se presenta total o parcialmente como una sal con aminoácidos de carácter básico, tales como p.ej. lisina, arginina u ornitina.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 hasta 2,

caracterizada porque

ella contiene el agente coadyuvante de fluidez en unas proporciones de 1,0 a 10,0 % en peso, y de manera especialmente preferida en unas proporciones de 1,5 a 5,0 % en peso, en cada caso referidas al peso total de la composición.

4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3,

caracterizada porque

en el caso del agente coadyuvante de fluidez se trata de un ácido silícico de precipitación hidrófilo secado por atomización, de un ácido silícico hidrófilo altamente disperso, o de un ácido silícico hidrófobo.

5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4,

caracterizada porque

el agente coadyuvante de fluidez constituye un gel de sílice amorfo.

6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5,

caracterizada porque

el agente coadyuvante de fluidez tiene un tamaño de partículas (valor x100) comprendido entre 50 y 400 µm.

7. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6,

caracterizada porque

el agente coadyuvante de fluidez posee una densidad apisonada de 75 a 100 g/l.

8. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7,

caracterizada porque

el agente coadyuvante de fluidez posee una superficie específica de 30 a 1.000 m2/g, en particular de 190 a 450 m2/g.

9. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8,

caracterizada porque

el agente coadyuvante de fluidez, en una solución acuosa al 5 %, da lugar a un valor del pH de 3,0 a 11,5, en particular de 6,0 a 7,0.

10. Procedimiento para la preparación de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 9,

caracterizado porque

(a) el componente de ácido lipónico pulverulento es mezclado con el agente coadyuvante de fluidez sólido y

(b) a partir de la mezcla obtenida de materiales sólidos se separan unas partículas con un tamaño > 800 µm, realizándose que las etapas (a) y/o (b) del procedimiento se pueden repetir con cualquier frecuencia arbitraria.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10,

caracterizado porque

para la etapa (a) del procedimiento se emplean unos mezcladores de caída libre, tales como p.ej. mezcladores de tambor, en forma de V y de bamboleo, mezcladores de paletas planas o de reja de arado, que trabajan horizontalmente, 5 tales como p.ej. mezcladores Lödige, mezcladores cónicos, que trabajan verticalmente, en particular con husillos cortados de manera aplanada del tipo Nauta, o mezcladores Eirich con herramientas mezcladoras diagonales;

12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 u 11,

caracterizado porque

en la etapa (a) del procedimiento, por lo menos uno de los dos componentes se añade en porciones al proceso de 10 mezcladura.

13. Utilización de la composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 9 en unas formas sólidas de presentación para la producción de un agente destinado a usos farmacéuticos, dietéticos y/o cosméticos.

14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 13, para la producción de unas formas comprimidas de aplicación, en particular de unas tabletas para finalidades de utilización por vía peroral.

15 15. Utilización de acuerdo con la reivindicación 13, para la producción de soluciones para infusión.