Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico,

que comprende: a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble; b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble; y c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula

Proteínas depositadas sobre partículas biocompatibles poco solubles para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico desde una matriz polimérica Campo de la invención La presente invención se refiere a sistemas de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico. En particular, mediante el depósito de proteínas sobre partículas biocompatibles poco hidrosolubles o fundamentalmente insolubles, incluyendo sales y óxidos, se reducen las velocidades de liberación de las proteínas desde las formas de dosificación.

Antecedentes de la invención

Se han intentando muchas estrategias para solucionar los problemas de regular el transporte de proteínas o péptidos hacia sistemas o entornos biológicos en el sitio adecuado, en el momento adecuado y a la dosis adecuada para lograr un efecto deseado. Estos sistemas dependen en general de la utilización de estímulos físicos o químicos en el entorno circundante. Además, estos estímulos ambientales normalmente son de naturaleza externa al sistema de transporte de fármacos. Los mecanismos que responden a dichos estímulos o señales incluyen la unión de proteínas, la expansión o el hinchamiento de un hidrogel, la erosión de polímeros, la reorganización de membranas, los cambios en la solubilidad, la conversión energética, el suministro de energía de activación para la permeación, los cambios en propiedades físicas de los materiales que comprenden el sistema, o fenómenos de transición de fase, y similares. Se presentan ejemplos en J. Heller, Chemically self-regulated drug deliver y systems, J. Control. Rel., 8, 111-125 (1988) .

En fechas recientes ha habido un interés cada vez mayor en el desarrollo de nuevos sistemas de transporte de proteínas que sean seguros y que transporten las proteínas o los péptidos de una manera más controlada. Además, cada vez resulta más deseable prolongar la administración de las proteínas a lo largo de varias semanas o incluso más. Los dispositivos de transporte farmacéutico que se emplean habitualmente incluyen el uso de implantes, microcápsulas, microesferas y/o nanoesferas en forma de vehículos no degradables, vehículos biodegradables, o vehículo absorbibles. Además, otros métodos de micropartículas para la liberación controlada de fármacos incluyen el uso de micelas, liposomas, etc.

Los vehículos no degradables incluyen goma de silicona, polietileno, poli (metacrilato de metilo) (PMMA) , poliestireno (PST) , copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA) , copolímeros de polietileno-anhídrido maleico, poliamidas, y otros. Aunque estos vehículos pueden ser eficaces y a veces útiles, los compuestos implantados o inyectados permanecen en el cuerpo como material extraño después de la liberación de las proteínas y puede ser necesario un procedimiento quirúrgico para su retirada. Además, los vehículos no degradables también pueden provocar ciertos efectos secundarios en el cuerpo.

A la inversa, cuando se utilizan vehículos biodegradables y/o absorbibles, el vehículo se degrada o se absorbe gradualmente en el cuerpo de modo simultáneo con la liberación de la proteína o posteriormente a ésta. De hecho, los polímeros biodegradables pueden diseñarse para que se degraden in vivo de una manera controlada a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado. Los polímeros biodegradables adecuados para su uso en estas formulaciones de liberación sostenida están bien descritos, e incluyen poliésteres, tales como poli (D, L-lactida) , poli (D, L-lactida-co-glicólido) , poli (s-caprolactona) , poli (ácido hidroxibutírico) , y poliaminoácidos, poli (orto-ésteres) , polianhídridos, y poli (cianoacrilatos de alquilo) . Estos polímeros son degradados gradualmente por una hidrólisis enzimática o no enzimática cuando se colocan en un entorno fisiológico acuoso. El mecanismo principal para la degradación in vivo de muchos polímeros es la degradación hidrolítica, en la que las enzimas también pueden desempeñar un papel. Los factores importantes que influyen en la degradación hidrolítica incluyen la permeabilidad acuosa, la estructura química, el peso molecular, la morfología, la temperatura de transición vítrea, los aditivos, y otros factores ambientales, tales como el pH, la fuerza iónica, y el sitio de implantación, por mencionar algunos.

Tanto si las micropartículas, los implantes, los geles de respuesta al entorno o similares están en forma de vehículos no degradables, vehículos biodegradables o vehículos absorbibles, un principio unificador entre todos estos medios de transporte de fármacos es un proceso de administración de las proteínas más prolongado y controlado.

En la técnica anterior se ofrecen diversas técnicas de microencapsulación que incorporan una proteína o un péptido a un vehículo en micropartículas. Sin embargo, las micropartículas que tienen una matriz polimérica biodegradable son especialmente valiosas por las razones sugeridas anteriormente. Los métodos para preparar micropartículas biodegradables incluyen: (a) separación de fases mediante emulsión y posterior evaporación del disolvente orgánico (incluyendo métodos de emulsiones complejas, tales como emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite y emulsiones de agua en aceite en agua) , (b) coacervación-separación de fases, (c) dispersión en estado fundido, (d) depósito interfacial, (e) polimerización in situ, (f) secado por pulverización y congelación por pulverización, (g) revestimiento de suspensión de aire, y (h) revestimiento en bandejas, por mencionar algunos.

Con respecto a los polímeros biocompatibles (incluyendo copolímeros en bloque, copolímeros y similares) capaces de exister en un estado de gel, dichos polímeros también son útiles para una administración más prolongada y controlada de proteínas o péptidos. De hecho, los polímeros que son sensibles a su entorno son especialmente útiles. Las condiciones ambientales que puede afectar a este tipo de polímeros incluyen cambios en la temperatura, pH, fuerza iónica, disolvente, presión, estrés, intensidad de la luz, campo eléctrico, campo magnético y/o activadores químicos específicos, tales como la glucosa. Los geles poliméricos que contienen una proteína o un péptido deseados pueden administrarse en un estado líquido o de gel mediante una diversidad de vías, incluyendo la vía parenteral, ocular, tópica, transdérmica, vaginal, uretral, bucal, transmucósica, pulmonar, transuretral, rectal, intrarrespiratoria, nasal, oral, aural, sublingual, conjuntiva, o mediante otros métodos de administración conocidos. Tras haber administrado los polímeros biocompatibles y/o biodegradables cargados con las proteínas o los péptidos, el polímero liberará la proteína o el péptido hacia el cuerpo a medida que se biodegrada, se absorbe o se reduce de otro modo para producir productos no tóxicos.

Aunque los métodos mencionados anteriormente, es decir, micropartículas, implantes, y administración en gel de respuesta al entorno, han sido bastante eficaces para contralar la administración de proteínas o de péptidos al cuerpo, también han existido ciertas limitaciones en estas tecnologías individuales. Por ejemplo, un problema conocido con muchos sistemas de transporte de fármacos implica el efecto denominado habitualmente liberación inicial rápida (“burst”) . La liberación inicial rápida se produce cuando el sistema de transporte de fármacos libera más de un agente biorreactivo, tal como una proteína, que lo que resulta deseable en un momento concreto. El resultado de la liberación inicial rápida es que se socava la administración uniforme deseada de la proteína al cuerpo. En otras palabras, en algunos casos, los polímeros biodegradables, bajo condiciones in vivo, pueden presentar un nivel inicial de liberación del medicamento (o en otro momento) que es demasiado alto o demasiado bajo.

Otras limitaciones incluyen el hecho de que muchas macromoléculas biológicamente activas, tales como proteínas y péptidos, tienen poca estabilidad. Esto es particularmente cierto cuando se encuentran en las duras condiciones de fabricación que están presentes cuando se preparan composiciones de transporte de proteínas o péptidos, por ejemplo, exposición a disolventes orgánicos, interfase aire-líquido, agitación vigorosa, sonicación, etc. Además, muchas proteínas y péptidos son muy hidrosolubles.

En la técnica anterior, se ha intentado estabilizar y/o reducir la solubilidad de las proteínas y los péptidos complejando las proteínas o los péptidos con cationes multivalentes,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende:

a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble;

b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble; y c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula.

2. Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende:

a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble seleccionada del grupo que consiste en sales de cinc, óxidos de cinc, sales de magnesio, óxidos de magnesio, sales de calcio, óxidos de calcio, y sus combinaciones;

b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble, en el que la combinación de proteína/partícula tiene una proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente 1:10 a 100.000:1; y c) una matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula, en el que la combinación de proteína/partícula está presente con relación a la matriz polimérica de aproximadamente 0, 01% al 30% en peso.

3. Un sistema de transporte de fármacos para la liberación controlada de proteínas hacia un entorno biológico, que comprende:

a) una partícula biocompatible poco hidrosoluble;

b) una cantidad eficaz de una proteína o un péptido depositada sobre la superficie de la partícula para formar una combinación de proteína/partícula sustancialmente insoluble; y c) una matriz polimérica biocompatible formada por un material polimérico o de gel seleccionado del grupo que consiste en polímeros no degradables, polímeros biodegradables, polímeros absorbibles, polímero bioerosionables, copolímeros en bloque y sus combinaciones, estando dicha matriz polimérica en una forma seleccionada del grupo que consiste en partículas poliméricas, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesferas, geles poliméricos, polímeros o geles de respuesta al entorno y sus combinaciones, teniendo dicha matriz polimérica dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula.

4. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que la combinación de proteína/partícula tiene un proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente

1:10 a 100.000:1.

5. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la combinación de proteína/partícula tiene un proporción en peso de partícula biocompatible a proteína o péptido de aproximadamente

1:10 a 1000:1.

6. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que la combinación de proteína/partícula está presente con relación a la matriz polimérica de aproximadamente 0, 01% al 30% en peso.

7. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 3, en el que dicha partícula biocompatible es una sal o un óxido poco hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en sales de cinc, óxidos de cinc, sales de magnesio, óxidos de magnesio, sales de calcio, y óxidos de calcio.

8. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicha partícula poco hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en carbonato de cinc, óxido de cinc, tartrato de cinc, hidróxido de cinc, fosfato de cinc, citrato de cinc, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, óxido de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio y sus combinaciones.

9. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicha proteína o péptido se selecciona del grupo que consiste en oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor del crecimiento epidérmico, factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , prolactina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, agonistas de LHRH, hormona del crecimiento, factor liberador de la hormona del crecimiento. insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagón, interleuquina (que incluye IL-2, IL-11, IL12, etc.) , interferón-a, interferón-1, interferón-y, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH) , factor de necrosis tumoral (TNF) , hormona paratiroidea (PTH) , factor del crecimiento nervioso (NGF) , factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) , factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) , heparinasa, factor del crecimiento endotelial vascular (VEG-F) , proteína morfogénica ósea (BMP) , hANP, péptido de tipo glucagón (GLP-1) , renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas, enzimas, citoquinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, anticuerpos, glicoproteínas y sus combinaciones.

10. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicha proteína se selecciona del grupo que consiste en hormona del crecimiento humana e insulina.

11. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicha matriz polimérica biocompatible se selecciona del grupo que consiste en partículas poliméricas, implantes, microcápsulas, microesferas, nanoesferas, geles poliméricos, polímeros o geles de respuesta al entorno y sus combinaciones.

12. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicha matriz polimérica biocompatible está formada por un material polimérico o de gel seleccionado del grupo que consiste en polímeros no degradables, polímeros biodegradables, polímeros absorbibles, polímero bioerosionables, copolímeros en bloque y sus combinaciones.

13. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 12, en el que dicha matriz polimérica biocompatible está formada por un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en polilactidas, poliglicólidos, poli (lactidas-co-glicólidos) , poli (ácidos lácticos) , poli (ácidos glicólicos) , poli (ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos) , polianhídridos, poli (orto-ésteres) , poli (s-caprolactona) , poli (ácido hidroxibutírico) , poliaminoácidos, y sus mezclas y copolímeros.

14. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 12, en el que dicha matriz polimérica biocompatible es un copolímero en bloque seleccionado del grupo que consiste en copolímeros en bloque A-B-A, copolímeros en bloque B-A-B, copolímeros en bloque A-B y sus combinaciones, y en el que dicho bloque A es un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en polilactidas, poliglicólidos, poli (lactidas-coglicólidos) , poli (ácidos lácticos) , poli (ácidos glicólicos) , poli (ácidos lácticos-co-ácidos glicólicos) , polianhídridos, poli (scaprolactonas) , poli (ácidos hidroxibutíricos) , poliaminoácidos, poli (orto-ésteres) y sus mezclas y copolímeros, y dicho bloque B es polietilenglicol.

15. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 12, en el que dicha matriz polimérica biocompatible está formada por un polímero no degradable seleccionado del grupo que consiste en poliacrilatos, poli (ésteres de acrilato) , gomas de silicona, poloxámeros, tetrónicos, polietilenos, poli (metacrilatos de metilo) , poli (ésteres de metracrilato de etilo) , poliestirenos, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de polietileno-anhídrido maleico, poliamidas, polímeros de etileno-acetato de vinilo, acetatos de celulosa sustituidos con acilo, poliuretanos no degradables, poli (cloruros de vinilo) , poli (fluoruros de vinilo) , polivinilimidazoles, poliolefinas de clorosulfonato, poli (óxidos de etileno) , y sus mezclas y copolímeros.

16. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la matriz polimérica biocompatible que tiene dispersada en su interior la combinación de proteína/partícula se administra a un animal de sangre caliente.

17. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 16, en el que la administración se realiza a través de una vía seleccionada del grupo que consiste en la vía parenteral, ocular, tópica, mediante implantación, inhalación, vaginal, bucal, transmucósica, transuretral, rectal, nasal, pulmonar y sus combinaciones.

18. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 17, en el que la vía es parenteral.

19. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que está presente una pluralidad de moléculas de proteínas o péptidos, depositándose una primera porción de dicha pluralidad de moléculas de proteínas o péptidos sobre la partícula como parte de la combinación de proteína/partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, y estando dispersada una segunda porción de dicha pluralidad de moléculas de proteínas o péptidos en el interior de la matriz polimérica.

20. Un sistema de transporte de fármacos según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 que comprende además una segunda proteína o péptido.

21. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 20, en el que la segunda proteína o péptido se deposita sobre la superficie de una partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica.

22. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 20, en el que la segunda proteína o péptido está dispersada en el interior de la matriz polimérica.

23. Un sistema de transporte de fármacos según la reivindicación 20, en el que está presente una pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido, depositándose una primera porción de dicha pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido sobre la superficie de una partícula como parte de una combinación de proteína/partícula dispersada en el interior de la matriz polimérica, y estando dispersada una segunda porción de dicha pluralidad de moléculas de la segunda proteína o péptido en el interior de la matriz polimérica.