Una forma farmacéutica que comprende: de 90 a 880 microgramos de fentanilo,

calculados como fentanilo en forma de base libre o una cantidad equivalente de una sal de este, un aditivo efervescente en una cantidad del 5 al 85% en peso de la forma farmacéutica, una sustancia reguladora del pH en una cantidad del 0,5 al 25% en peso de la forma farmacéutica, un glicolato de almidón en una cantidad del 0,25 al 20% en peso de la forma farmacéutica, y manitol, siendo dicha forma farmacéutica adecuada para la liberación de dicho fentanilo a través de la mucosa oral de un paciente por administración bucal, gingival o sublingual

ANTECEDENTES DEL CAMPO

El fentanilo (N.º de registro CAS 437-38-7) N-fenil-N-[1-(2-feniletil)4-piperidinil]propanamida y sus sales, en particular su sal citrato (N.º de registro CAS 990-73-8) son opiáceos, sustancias controladas y analgésicos narcóticos extremadamente potentes. El fentanilo y su sal citrato son comercializados actualmente por varias empresas en distintos formatos de entrega. El citrato de fentanilo, por ejemplo, está disponible en forma inyectable y de gragea oral con palo, esta última se vende bajo el nombre comercial de ACTIQ®. En la publicación Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica (del inglés, Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations) (en adelante “el Libro naranja”) de la FDA (por sus siglas en inglés, Food and Drug Administration) se identifican tres patentes relacionadas con ACTIQ®: patentes de EE. UU. N.os 4.671.953, 4.863.737 y 5.785.989. ACTIQ® también puede estar disponible en una segunda forma. Esta forma puede ser un comprimido con palo. Al igual que la gragea original ACTIQ®, se cree que esta segunda forma presenta la misma velocidad de desintegración, Tmáx, Cmáx y AUC que la gragea original. Por lo tanto, se discutirán colectivamente, excepto cuando se especifique expresamente lo contrario o según dicte el contexto.

Una reseña de la información contenida en el paquete de ACTIQ® comercializado por Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, disponible en el Physician's Desk Reference, 57.ª ed. 2003 en la página 1184, pone inmediatamente en perspectiva la gravedad de las aflicciones de los pacientes que lo toman. Según su etiqueta, ACTIQ® “está indicado solamente para el tratamiento del dolor irruptivo provocado por el cáncer en pacientes con tumores malignos que ya están recibiendo y que son tolerantes a la terapia con opiáceos para tratar el dolor persistente subyacente debido al cáncer”. (Ídem, énfasis en el original).

En las pruebas clínicas de ACTIQ®, el dolor irruptivo provocado por el cáncer se definió como un dolor transitorio repentino de moderado a intenso que se da en pacientes con cáncer que experimentan un dolor persistente debido al cáncer que se controla con dosis de mantenimiento de medicamentos opiáceos, que incluyen al menos 60 mg de morfina al día, 50 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora o una dosis equianalgésica de otro opiáceo durante una semana o más. De este modo, los pacientes que reciben ACTIQ® son pacientes con dolor intolerable repentino, que reaparece a pesar de seguir un tratamiento analgésico crónico. Conseguir aliviar el dolor en pacientes con tal dolor irruptivo está inexorablemente relacionado con la calidad de vida inmediata del paciente. Para dichos pacientes, conseguir aliviar el dolor irruptivo puede ser lo único que la ciencia médica pueda ofrecer.

Como sucede a menudo en medicina, siempre se puede mejorar. El fentanilo es un fármaco caro, que cuesta a los fabricantes hasta 100 $ por gramo o más. Aunque el coste no sea de ninguna manera un factor primordial, el coste de la medicación es un factor a considerar. Una formulación que permita una reducción en la cantidad de fentanilo podría reducir el coste global del cuidado de un paciente.

Aún mucho más importante, una reducción en la dosis de un opiáceo tan potente que permita lograr aun así un tratamiento beneficioso del dolor irruptivo en pacientes con cáncer, tendría consecuencias deseables y de gran alcance en cuanto al cuidado general del paciente. Los agonistas opiáceos del receptor mu, incluido el fentanilo, producen depresión respiratoria dependiente de la dosis. Los individuos vulnerables pueden desarrollar depresión respiratoria grave o letal, incluso a las dosis recomendadas. Al igual que otros opiáceos potentes, el fentanilo se ha asociado con casos de depresión respiratoria grave y letal en individuos que no toleran opiáceos. De este modo, la dosis inicial de ACTIQ® utilizada para tratar episodios de dolor irruptivo en pacientes con cáncer debe ser 200 microgramos y cada paciente debe ser evaluado individualmente para proporcionar una analgesia adecuada que a su vez minimice los efectos secundarios. Dichos efectos secundarios, incluso aquellos que no ponen en peligro la vida del paciente, pueden ser significativos.

Además, el fentanilo, como agonista opiáceo de mu, puede producir dependencia y tolerancia al fármaco. La dependencia al fármaco de por sí no es necesariamente un problema en estos tipos de pacientes con cáncer. Pero el fentanilo también se puede utilizar en el tratamiento de otros tipos de dolor. En tales protocolos de tratamiento, la dependencia y la tolerancia pueden ser factores significativos. Además, los pacientes con cáncer están generalmente bajo medicación fuerte. Cuanto más tiempo se pueda proporcionar una dosis de medicación más baja, mejor.

La patente de EE. UU. N.º 6.200.604, que se otorgó el 13 de marzo de 2001 a CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, ejemplifica dos formulaciones de fentanilo cada una con una efervescencia del 36% y que contienen cada una 1,57 miligramos de sal de fentanilo. Remítase al ejemplo I de esta, de la línea 60 de la columna 5 a la línea 30 de la columna 6. La patente '604 describe el uso de, entre otras cosas, la efervescencia como un potenciador de la penetración para influir en la absorción oral del fármaco. Remítase también a las patentes de EE. UU. N.os 6.759.059 y 6.680.071. Remítase también a Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 287, pág. 83. Uppsala ISBN 91-554-5600-6.

Si se pudieran alcanzar dosis más bajas de fentanilo que proporcionaran no obstante un alivio del dolor similar, los pacientes podrían obtener beneficios comparables con una cantidad mucho menor de fármaco a un coste más bajo y con un riesgo reducido de efectos secundarios. Así pues, la mejora de la administración de fentanilo sigue siendo deseable.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oralmente desintegrable/soluble, a métodos para preparar tales formas farmacéuticas, métodos para utilizar tales formas farmacéuticas para tratar el dolor y sus usos para la fabricación de un fármaco, donde el fentanilo, o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables (cuando “fentanilo” se mencione en la presente, se debe asumir que incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables, a menos que el contexto sugiera lo contrario) se administran oralmente en dosis que contengan al menos aproximadamente un 45% menos de fentanilo en comparación con las formulaciones con palo no efervescentes (grageas y comprimidos) disponibles actualmente. A pesar de la dosis menor, estas formas farmacéuticas oralmente desintegrables de la invención deben tener una Cmáx comparable a la de otras formas farmacéuticas que contienen mucho más, p. ej. , alrededor de dos veces más fármaco. En este contexto, “comparable” significa que la Cmáx de una forma farmacéutica de la presente invención es al menos aproximadamente el 75% de la de ACTIQ® que contiene aproximadamente el doble de fentanilo. De este modo, si un comprimido de 400 microgramos de acuerdo con la presente invención se comparara con una gragea con palo ACTIQ® de 400 microgramos y ambas se compararan con una gragea con palo ACTIQ® de 800 microgramos, el comprimido de acuerdo con la presente invención tendría una Cmáx que sería al menos del 75% al 125% de la Cmáx de la formulación ACTIQ® de 800 microgramos. La formulación ACTIQ® de 400 microgramos tendrá una Cmáx mucho menor. Esto es válido para dosis de hasta aproximadamente 800 microgramos en función del peso de fentanilo en forma libre. Cabe destacar que "aproximadamente" en este contexto (dosis) significa + 10%. De este modo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 µg es de 90 a 880 µg. Más preferentemente, “comparable” en el contexto de la invención también se puede referir a que la Cmáx de una forma farmacéutica de la presente invención esté entre el 80 y el 120% de la de ACTIQ® que contiene aproximadamente el doble de fentanilo en peso. También se puede definir este caso como “altamente comparable”. Aún más preferentemente, “comparable” en el contexto de la invención también se puede referir a que la... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica que comprende: de 90 a 880 microgramos de fentanilo, calculados como fentanilo en forma de base libre o una cantidad equivalente de una sal de este, un aditivo efervescente en una cantidad del 5 al 85% en peso de la forma farmacéutica, una sustancia reguladora del pH en una cantidad del 0,5 al 25% en peso de la forma farmacéutica, un glicolato de almidón en una cantidad del 0,25 al 20% en peso de la forma farmacéutica, y manitol, siendo dicha forma farmacéutica adecuada para la liberación de dicho fentanilo a través de la mucosa oral de un paciente por administración bucal, gingival o sublingual.

2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 donde dicha sustancia reguladora del pH se selecciona y se proporciona en una cantidad capaz de proporcionar un cambio en el pH local de al menos 0,5 unidades de pH.

3. La forma farmacéutica de la reivindicación 2 donde dicha sustancia reguladora del pH es un carbonato o bicarbonato.

4. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 donde dicho manitol está presente en una cantidad de entre el 10 y el 80% p/p.

5. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 que sea un comprimido obtenido por compresión.

6. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 donde la relación de la Cmáx frente a la dosis es de entre 2,0 y 4,0 picogramos/ml/microgramo.

7. La forma farmacéutica de la reivindicación 6 donde la relación de la Cmáx frente a la dosis es de entre 2,5 y 3,5 picogramos/ml/microgramo.

8. La forma farmacéutica de la reivindicación 7 donde la relación de la Cmáx frente a la dosis es de entre 2,7 y 3,5 picogramos/ml/microgramo.

9. Una forma farmacéutica que comprende de 90 a 880 microgramos de fentanilo, calculados como fentanilo en forma de base libre o una cantidad equivalente de una sal de este, un aditivo efervescente, una sustancia reguladora del pH, dicha sustancia reguladora del pH seleccionada y proporcionada en una cantidad capaz de proporcionar un cambio en el pH local de al menos 0,5 unidades de pH, manitol y un glicolato de almidón, siendo dicha forma farmacéutica adecuada para la liberación de dicho fentanilo a través de la mucosa oral de un paciente por administración bucal, gingival o sublingual y la cual proporciona una relación de la Cmáx frente a la dosis de entre 2,0 y 4,0 picogramos/ml/microgramo, donde dicha forma farmacéutica debe mantenerse en contacto íntimo con dicha mucosa oral durante un tiempo suficiente para liberar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho fentanilo a través de dicha mucosa oral, para su uso en el tratamiento del dolor.

10. La forma farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicha forma farmacéutica debe mantenerse en contacto con dicha mucosa oral durante un período de entre 10 y 30 minutos.

11. La forma farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicha forma farmacéutica debe mantenerse en contacto con dicha mucosa oral durante un período de tiempo suficiente para proporcionar la absorción de al menos el 75% de dicha dosis de fentanilo al flujo sanguíneo de dicho paciente.

12. La forma farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 donde dicho dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor irruptivo provocado por el cáncer, dolor de espalda, dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor postoperatorio.

13. Un método para la fabricación de un comprimido para administración bucal, gingival o sublingual de fentanilo que comprende los pasos de: proporcionar fentanilo o una sal de este en una cantidad de entre 90 y 880 microgramos por dosis medidos como fentanilo en forma de base, o una cantidad equivalente de una sal de este, proporcionar un aditivo efervescente en una cantidad del 5 al 85% en peso de la forma farmacéutica, una sustancia reguladora del pH en una cantidad del 0,5 al 25% en peso de la forma farmacéutica, un glicolato de almidón en una cantidad del 0,25 al 20% en peso de la forma farmacéutica y un relleno en una cantidad de entre el 10% y el 80% en peso de la forma farmacéutica, donde dicho relleno comprende manitol, mezclar dicho fentanilo, aditivo efervescente, sustancia reguladora del pH, dicho glicolato de almidón y dicho relleno, y comprimir la mezcla resultante en forma de al menos un comprimido.

14. El método de la reivindicación 13 donde dicho manitol es manitol secado por aspressión.

15. El método de la reivindicación 13 que comprende además el paso de añadir un lubricante a dicha mezcla antes de comprimirla en forma de al menos un comprimido.

16. El método de la reivindicación 15 que comprende además el paso de mezclar dicho lubricante con dicho fentanilo, aditivo efervescente, sustancia reguladora del pH, glicolato de almidón y dicho relleno antes de comprimir la mezcla resultante en forma de al menos un comprimido.

17. El método de la reivindicación 16 donde dicho comprimido se comprime hasta obtener una dureza de entre 5 y 100 Newtons.

18. El método de la reivindicación 13 donde dicho comprimido se comprime hasta obtener una dureza de entre 15 y 100 Newtons.

5 19. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 ó 9, donde la forma farmacéutica comprende como máximo aproximadamente el 10% en peso de monohidrato de lactosa o celulosa microcristalina y como máximo aproximadamente el 4% de PVP entrecruzado.

20. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 ó 9, donde la forma farmacéutica está exenta de cualquier

cantidad de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o PVP entrecruzado, excepto de cantidades incidentales de 10 estos.