Formulación de fármaco resistente al abuso.

Un gránulo recubierto, que comprende:

un gránulo que comprende al menos un opioide en una cantidad entre aproximadamente el 0,

1 y aproximadamenteel 90 por ciento en peso del gránulo mezclado con al menos dos materiales, dichos al menos dos materialescomprenden un primer material que es sustancialmente insoluble en agua y al menos parcialmente soluble enalcohol y está presente en una cantidad entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 90 por ciento en pesodel gránulo y un segundo material que es sustancialmente insoluble en alcohol y al menos parcialmente soluble enagua y está presente en una cantidad entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 90 por ciento en peso delgránulo, en el que el componente farmacéutico activo y los dos materiales se granulan, en el que el primer materiales etilcelulosa y el segundo material está seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa,metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa y poli(óxido de etileno); yun recubrimiento sobre dicho gránulo proporcionado en una cantidad de entre aproximadamente el 20 yaproximadamente el 75 por ciento en peso del gránulo recubierto que presenta resistencia a la trituración, en el queel recubrimiento comprende etilcelulosa

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de las solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos nº 60/845.128 presentada el 15 de septiembre de 2006, 60/845.127 presentada el 15 de septiembre de 2006, 60/845.126 presentada el 15 de septiembre de 2006, 60/845.151 presentada el 15 de septiembre de 2006 y 60/850.456 presentada el 10 de octubre de 2006.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Algunos fármacos de venta con receta proporcionan una liberación controlada del componente farmacéutico activo (“CFA”) que está previsto administrar. La liberación controlada puede ser una liberación retardada tal como una liberación entérica en los intestinos. Puede ser una liberación prolongada en la que la liberación empieza inmediatamente o poco después de la ingestión y continúa, tanto a una tasa constante como en algún patrón, durante un periodo de tiempo sostenido, normalmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. Frecuentemente esto se lleva a cabo usando un recubrimiento de liberación controlada. No solo son formas de dosificación de liberación controlada, y especialmente formas de dosificación de liberación prolongada, convenientes para los pacientes ya que pueden tomar menores dosis a lo largo del día, sino que también ayudan a prevenir que los pacientes se expongan a demasiado CFA, sufriendo así efectos potencialmente secundarios. Sin embargo, los adictos a los fármacos pueden estar frustrados en un momento cualquiera o durante un corto periodo de tiempo por tales recubrimientos por el mismo motivo: pueden prevenir que se obtengan las altas concentraciones en sangre iniciales que pueden producir el gran efecto, el “subidón”, que el adicto está buscando obtener.

De hecho, opioides tales como oxicodona están algunas veces disponibles como formas de dosificación de liberación prolongada para administración por vía oral. Un producto tal es OXCONTIN® de Purdue Pharma L.P. Una vez tragados, estos tipos de comprimidos liberan lentamente sus dosis de principio activo durante un periodo prolongado, frecuentemente durante 6-24 horas. Una liberación prolongada tal podría llevarse a cabo usando un recubrimiento de algún tipo sobre las partículas individuales del opioide.

Sin embargo, las personas pueden abusar de tales comprimidos, usándolos como drogas, eludiendo la subestructura o característica de liberación prolongada, en este ejemplo, el recubrimiento de liberación prolongada. De hecho, una persona puede comprometer esto o alguna otra característica de liberación prolongada triturando la forma de dosificación mediante masticado u otros medios. Esto puede triturar cualquier recubrimiento u otra característica de liberación controlada permitiendo así la liberación de una cantidad relativamente grande del opioide antes de lo previsto en sus sistemas una vez ingerido.

Formas de preparación de una forma de dosificación más resistente a la trituración/resistente al abuso incluyen los desveladas en las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. nº 2006/0104909 y 2006/0193914. También se muestran productos farmacéuticos de recubrimiento con diversos materiales para lograr otros objetivos, tales como enmascaramiento del sabor, liberación prolongada, tragado más fácil, etc. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº: 5.178.878; 5.607.697; 6.024.981; 6.280.770; 6.368.625; 6.692.771; 6.740.341; y 2003/0180362.

Otra forma de eludir los recubrimientos de liberación controlada es intentar disolver la forma de dosificación en un disolvente tal como agua o etanol. Lo último puede ser particularmente peligroso, ya que muchos fármacos de venta con receta no deben tomarse con alcohol. Dependiendo del material de recubrimiento usado, el etanol o agua puede actuar de disolvente, disolviendo o erosionando el recubrimiento y eludiendo la liberación controlada prevista. El material resultante puede entonces administrarse generalmente, por vía oral, o en una jeringuilla por un toxicómano.

Hay varias técnicas que se han desarrollado para impedir este tipo de abuso de disolventes. Un sistema de impedimento del abuso para compuestos opioides orales se describe en la solicitud publicada de EE.UU. nº 2006/0177380. Esta divulgación describe una composición que contiene un polímero formador de gel que forma un obstáculo para la captación por jeringuilla, e irritante nasal/de la mucosa que produce malestar cuando se inhalan cantidades excesivas del compuesto activo. Tales sistema de impedimento del abuso se diseñan para las vías de abuso nasal o parenteral. Véanse también las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. nº 2006/0193914, 2006/0188447, 2006/0193782, 2006/0204573, 2002/0110595, WO2007/087452A2, las patentes de EE.UU. nº

6.607.751 y 7.090.867.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención puede usarse en cualquier número de contextos que incluyen mejorar la fabricación,

almacenamiento y uso de formas de dosificación. Sin embargo, un beneficio particular que puede aplicarse del uso de la presente invención es convertir una partícula que contiene componente farmacéutico activo (“CFA”) , una partícula recubierta o una forma de dosificación menos capaz de ser triturada, disuelta, inyectada o de otro modo abusada.

Ciertos fármacos, tales como, por ejemplo, el opioide oxicodona, se administran a pacientes para reducir el dolor. El satisfactorio control del dolor en muchos de estos pacientes requiere el mantenimiento de ciertos niveles en sangre del opioide durante todo el día. Una forma de obtener niveles en sangre aceptables, usados comúnmente en la industria farmacéutica, es proporcionar una dosis que contiene mucho más fármaco que la que es necesaria para obtener el nivel en sangre deseado. Los niveles en sangre poco después de ingerirse el comprimido alcanzan un máximo o Cmáx en un tiempo relativamente corto, frecuentemente en el plazo de horas desde la ingestión (Tmáx) y a partir de ahí, a medida que el cuerpo usa, procesa y elimina el fármaco del aparato circulatorio, disminuye el nivel en sangre. Si la Cmáx obtenida es suficientemente alta, y la eliminación del fármaco del cuerpo es suficientemente lenta, los niveles en sangre pueden no caer a niveles subterapéuticos durante 4-12 horas o incluso más. Sin embargo, con fármacos como la oxicodona y de hecho para muchos otros fármacos, esto es un sistema de dosificación poco práctico e ineficiente. Además, hay un riesgo para el paciente porque tales niveles de CFA iniciales altos pueden producir efectos secundarios significativos.

Otro procedimiento de administración de fármacos implica el uso de un mecanismo de liberación prolongada. Una liberación prolongada puede lograrse de muchas formas diferentes y hay muchos perfiles de liberación diferentes que pueden obtenerse. Para ejemplificación solo, un material granulado puede producirse con un material que, cuando se expone al tubo digestivo, se hincha con fluidos disponibles y tanto se erosiona lentamente como se ralentiza la humectación y difusión de materiales del fármaco de CFA contenidos dentro del granulado, proporcionando así una Cmáx mucho menor y frecuentemente un Tmáx mucho más largo. Idealmente, se obtiene una liberación de orden cero por la que se obtiene una tasa de liberación constante y un nivel en sangre constante durante un periodo de tiempo prolongado, frecuentemente seis horas o más, más preferentemente doce horas o más, y lo más preferentemente durante aproximadamente 24 horas. No solo podría esta estrategia reducir el número de dosis que se necesitan tomar en un día, también podría prevenir que una persona se expusiera a los efectos secundarios que pueden proceder de niveles en sangre iniciales innecesariamente altos.

Aquellos que buscan abusar de estos tipos de productos para “conseguir el subidón” pueden frustrarse por tales estrategias de liberación prolongada y de hecho otras controladas. Estas estrategias previenen activamente que se obtengan altos niveles en sangre del fármaco que pueden producir la euforia u otros efectos fisiológicos que están en realidad buscando, pero que pacientes normales considerarían un efecto secundario no deseable o incluso peligroso. Tales adictos a fármacos de venta con receta han aprendido a eludir los mecanismos de liberación controlada por diversos medios de abuso administrativos que incluyen simplemente masticar los comprimidos de liberación prolongada o triturarlos usando un mortero y un pistilo para inyección o similares. Esto puede producir la ruptura o de otro modo comprometer la partícula de CFA y/o recubrimiento... [Seguir leyendo]

1. Un gránulo recubierto, que comprende:

un gránulo que comprende al menos un opioide en una cantidad entre aproximadamente el 0, 1 y aproximadamente el 90 por ciento en peso del gránulo mezclado con al menos dos materiales, dichos al menos dos materiales comprenden un primer material que es sustancialmente insoluble en agua y al menos parcialmente soluble en alcohol y está presente en una cantidad entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 90 por ciento en peso del gránulo y un segundo material que es sustancialmente insoluble en alcohol y al menos parcialmente soluble en agua y está presente en una cantidad entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 90 por ciento en peso del gránulo, en el que el componente farmacéutico activo y los dos materiales se granulan, en el que el primer material es etilcelulosa y el segundo material está seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa y poli (óxido de etileno) ; y un recubrimiento sobre dicho gránulo proporcionado en una cantidad de entre aproximadamente el 20 y

aproximadamente el 75 por ciento en peso del gránulo recubierto que presenta resistencia a la trituración, en el que el recubrimiento comprende etilcelulosa.

2. El gránulo recubierto de la reivindicación 1, en el que el segundo material es hidroxipropilmetilcelulosa.

3. El gránulo recubierto de la reivindicación 1 ó 2, en el que el al menos un opioide está seleccionado del grupo que consiste en oxicodona, codeína, hidrocodona, morfina, hidromorfona, oximorfona, metadona, propoxifeno, meperidina, fentanilo, buprenorfina, butoríanol, dezocina, acetato de levometadilo, levoríanol, nalbufina, pentazocina, remifentanilo, sufentanilo y tramadol.

4. Una composición farmacéutica que comprende:

un gránulo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y una grasa/cera presente en una cantidad entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 50 por ciento en peso de la composición farmacéutica, en el que la grasa/cera está seleccionada del grupo que consiste en behenato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, macroglicéridos de estearoílo, cera carnauba, cera de abeja, cera microcristalina y alcohol cetílico.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que la grasa/cera es behenato de glicerol.