DISOLUCIONES SOLIDAS SOBRESATURADAS ESTABILIZADAS DE FARMACOS ESTEROIDEOS.

Una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m 2 /g;

en la que la molécula esteroidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie de la sílice amorfa, y en la que la molécula esteroidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05000748IB.

Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178,13353 BERLIN.

Inventor/es: LIPP, RALPH, DR., WAGNER, TORSTEN, FUNKE,ADRIAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/565 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no sustituidos en posición 17 beta por un átomo de carbono, p. ej. estrano, estradiol.
  • A61K31/585 A61K 31/00 […] › que contienen ciclos de lactona, p. ej. oxandrolona, bufalina.
  • A61K47/10 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
  • A61K47/14 A61K 47/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos, p. ej. monoglicéridos de ácidos grasos, triglicéridos de cadenas medianas, parabenos o ésteres de ácidos grasos y de polietilenglicol (PEG).
  • A61K47/44 A61K 47/00 […] › Aceites, grasas o ceras previstas en dos o más grupos de A61K 47/02 - A61K 47/42; Aceites naturales o aceites naturales modificados, grasas o ceras, p. ej. aceite de ricino, aceite de ricino polietoxilado, cera Montana, lignito, goma laca, colofonía, cera de abeja o lanolina (glicéridos sintéticos, p. ej. triglicéridos de cadena mediana, A61K 47/14).
  • A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
  • A61K9/14H2

Clasificación PCT:

  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).

Clasificación antigua:

  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).

Fragmento de la descripción:

Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular con respecto a métodos para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de compuestos lipófilos. La técnica de formulación específica de la presente invención se refiere a disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos lipófilos, tales como moléculas esteroideas y hormonas en general. Las disoluciones sólidas son adecuadas para ser procesadas en comprimidos u otras formas farmacéuticas sólidas.

Antecedentes

La mala biodisponibilidad de compuestos lipófilos es un problema bien conocido, en particular en relación con la administración oral, en la que el compuesto se ha de disolver en el fluido gástrico y/o en el fluido intestinal antes de ser absorbido desde el tubo digestivo a la circulación sanguínea. De este modo, la etapa limitante de la velocidad en la absorción de compuestos a partir del tubo digestivo a menudo es la velocidad de disolución del compuesto en agua u otros líquidos, que son similares a los encontrados en el tubo digestivo.

En los años pasados se han sugerido y usado muchos intentos para incrementar la solubilidad de un compuesto lipófilo. Por ejemplo, intentos para incrementar la superficie específica de un compuesto, ya sea pulverizando el compuesto amorfo sobre un soporte inerte, o micronizando el compuesto. Otros intentos se han dirigido a complejos de inclusión con ciclodextrinas. Una característica habitual de las técnicas convencionales es que el compuesto está en forma de partículas, por ejemplo en forma amorfa o en forma cristalina, y ambas formas siguen necesitando la etapa inicial de disolver el compuesto en partículas antes de ser capaz de penetrar la mucosa del tubo digestivo.

Los ejemplos típicos de técnicas de formulación farmacéutica que dan como resultado formas en partículas de los compuestos lipófilos en la composición final/forma farmacéutica en lugar de un compuesto lipófilo molecularmente disperso son los siguientes:

El documento EP 0474098 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble coprecipitada con un soporte que comprende un excipiente soluble en agua (PVP) y un excipiente biodegradable (ácido poliláctico). Esta técnica de formulación se dirige a resolver el problema de proporcionar formulaciones de liberación controlada.

El documento US 4639370 se refiere a la formulación de composiciones en polvo que comprenden un fármaco poco soluble en agua en combinación con un soporte insoluble en agua (PVP reticulada). Las composiciones se preparan triturando/moliendo la sustancia farmacéutica y la PVP reticulada sin disolver el fármaco activo.

El documento WO 03/04360 se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden un fármaco poco soluble en agua en combinación con un soporte (PVP). Las composiciones se preparan disolviendo el compuesto farmacéutico y el soporte (PVP) en un disolvente volátil, y eliminando entonces el disolvente.

El documento US 6027747 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble junto con un soporte (PVP). Las composiciones se obtienen mediante un procedimiento que incluye disolver el fármaco en un disolvente orgánico volátil junto con un polímero hidrófilo y evaporar el disolvente hasta sequedad para formar un coprecipitado del fármaco con el polímero hidrófilo.

Khougaz K et al. se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble junto con un soporte (PVP), en las que la sustancia farmacéutica está presente en forma amorfa o en forma cristalina (Khougaz K et al. Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polymers, J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, páginas 1325-1334).

Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int J Pharm, 226, 2001, páginas 81-91).

Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR'', Int J Pharm, 248, 2002, páginas 123-129).

Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice o PVP. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice o PVP cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion. Int J Pharm, 250, 2003, páginas 283-286).

El documento GB 1365661 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica con una baja solubilidad en agua (colesteril beta-glucósido) y un soporte (sílice (AerosilTM)). La composición se prepara disolviendo el betaglucósido en etanol caliente y añadiendo subsiguientemente esta disolución al polvo de aerosol y evaporando el disolvente de la suspensión resultante. La composición resultante tiene una velocidad de liberación más lenta que las formulaciones convencionales.

Takeuchi et al. se refiere a la formulación de composiciones en las que el compuesto farmacéutico (tolbutamida) está presente en forma amorfa (Takeuchi et al. Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35, 1987, páginas 3800-3806).

Chowdary K et al. se refiere a la formulación de dispersiones sólidas (polvos) preparadas disolviendo el fármaco (meloxicam) en un disolvente en presencia de un soporte (sílice, Aerosil). El disolvente se evapora entonces hasta sequedad. El procedimiento de evaporación del disolvente hasta sequedad dará como resultado la precipitación del fármaco sobre el soporte (Chowdary K et al. Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Indian J Pharm Sci, 63, 2001, páginas 150-154).

Nakakami H se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden fármacos poco solubles en agua y un dióxido de silicio pirolizado no poroso como el soporte (Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39, 1991, páginas 2417-2421).

Monkhouse D C et al. se refiere a la formulación de polvos finos de fármaco y un soporte (sílice pirolizada). El fármaco y la sílice se mezclan mecánicamente con adición de y un disolvente volátil orgánico (acetona, cloroformo o cloruro de metileno) a fin de disolver todo el fármaco en la muestra. El disolvente se evapora entonces hasta sequedad. Puesto que el disolvente se evapora hasta sequedad, el fármaco precipitará sobre el soporte (Monkhouse D C et al. Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61, 1972, 1430-1435).

El documento WO 01/52857 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden drospirenona y un estrógeno, en las que la drospirenona se disuelve inicialmente en un disolvente y después se pulveriza sobre la superficie de un soporte inerte.

Obviamente, la administración de un compuesto que ya está en la etapa disuelta puede ser ventajosa en términos de asegurar una elevada biodisponibilidad. Por ejemplo, disolviendo un compuesto en aceite adecuado u otro medio lipófilo. Desafortunadamente, a menudo se encuentra que la cantidad de fármaco que se puede disolver en los medios lipófilos es demasiado baja, razón por la cual el aceite no se puede administrar en una forma aceptable, tal como encerrado...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g; en la que la molécula esteroidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie de la sílice amorfa, y en la que la molécula esteroidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la molécula esteroidea se selecciona del grupo que consiste en estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol y calcitriol.

3. La composición según la reivindicación 2, en la que la molécula esteroidea es drospirenona y/o valerato de estradiol.

4. La composición según la reivindicación 3, en la que la molécula esteroidea es drospirenona.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el disolvente es etanol; triglicérido sintético parcial; o un aceite vegetal.

6. Un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea, comprendiendo el procedimiento las etapas de

        a) disolver completamente en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que excede la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y

        b) mezclar la disolución sobresaturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g.

7. Un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea, comprendiendo el procedimiento las etapas de

        a) disolver completamente en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que es igual a la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y

        b) mezclar la disolución saturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g; y

        c) separar mediante evaporación una parte del disolvente.

8. El procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, en el que la molécula esteroidea se selecciona del grupo que consiste en estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol y calcitriol.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que la molécula esteroidea es drospirenona y/o valerato de estradiol.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el disolvente es etanol; triglicérido sintético parcial; o un agente vegetal.

11. Una composición en polvo obtenida mediante el procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.

12. Una forma de dosificación farmacéutica en forma de gránulos, un comprimido, una cápsula, o una pastilla, que comprende la composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 11.

13. Uso de sílice amorfa con una superficie específica mayor que 250 m2/g para inhibir la recristalización de una molécula esteroidea que está presente en un disolvente en una concentración sobresaturada.


 

Patentes similares o relacionadas:

Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente de estetrol, del 29 de Abril de 2020, de Estetra SPRL: Una unidad de dosificación farmacéutica sólida orodispersable que tiene un peso entre 30 y 1.000 mg, y dicha unidad de dosificación consiste […]

Suministro transdérmico, del 8 de Abril de 2020, de AGILE THERAPEUTICS, INC: Un método anticonceptivo, que comprende: (A) aplicar de manera consecutiva múltiples dispositivos de tratamiento de suministro de hormonas transdérmico a la piel […]

Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa oral, del 1 de Abril de 2020, de Abon Pharmaceuticals, LLC: Una forma de dosificación transmucosa oral que comprende (a) un vehículo primario monofásico que comprende (i) un agente de inhibición […]

Un dispositivo intravaginal, y un método para reducir la velocidad de difusión de ingredientes activos en dicho dispositivo intravaginal, del 11 de Marzo de 2020, de Qpharma AB: Un anillo intravaginal (1,1',1'') que comprende al menos un primer ingrediente farmacéuticamente activo y al menos una primera capa hecha de al menos un primer material […]

Composiciones de fulvestrant y métodos de uso, del 25 de Diciembre de 2019, de SHIMODA BIOTECH (PTY) LTD: Una formulación que comprende a) una ciclodextrina; y b) un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo o hidrato del anterior; y c) un vehículo […]

Composiciones y métodos de administración dérmica, del 2 de Octubre de 2019, de AGILE THERAPEUTICS, INC: Una composición para la administración transdérmica de levonorgestrel, que comprende: a) un portador que comprende un adhesivo sensible […]

Antagonistas de CYP2J2 en el tratamiento del dolor, del 2 de Octubre de 2019, de FRAUNHOFER-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER ANGEWANDTEN FORSCHUNG E.V.: Un antagonista selectivo de la citocromo P450 epoxigenasa 2J2 (CYP2J2) para uso en la prevención o tratamiento del dolor neuropático periférico inducido por quimioterapia […]

Uso de un estrógeno en la fabricación de una composición que contiene estrógeno para el tratamiento de la vaginitis atrófica, del 27 de Septiembre de 2019, de NOVO NORDISK HEALTH CARE AG: Uso de un estrogeno en la preparacion de una composicion que contiene estrogeno para el tratamiento de la vaginitis atrofica en mujeres, donde se administra de aproximadamente […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .