DISOLUCIONES SOLIDAS SOBRESATURADAS ESTABILIZADAS DE FARMACOS ESTEROIDEOS.

Una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m 2 /g;

en la que la molécula esteroidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie de la sílice amorfa, y en la que la molécula esteroidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada

Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular con respecto a métodos para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de compuestos lipófilos. La técnica de formulación específica de la presente invención se refiere a disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos lipófilos, tales como moléculas esteroideas y hormonas en general. Las disoluciones sólidas son adecuadas para ser procesadas en comprimidos u otras formas farmacéuticas sólidas.

Antecedentes

La mala biodisponibilidad de compuestos lipófilos es un problema bien conocido, en particular en relación con la administración oral, en la que el compuesto se ha de disolver en el fluido gástrico y/o en el fluido intestinal antes de ser absorbido desde el tubo digestivo a la circulación sanguínea. De este modo, la etapa limitante de la velocidad en la absorción de compuestos a partir del tubo digestivo a menudo es la velocidad de disolución del compuesto en agua u otros líquidos, que son similares a los encontrados en el tubo digestivo.

En los años pasados se han sugerido y usado muchos intentos para incrementar la solubilidad de un compuesto lipófilo. Por ejemplo, intentos para incrementar la superficie específica de un compuesto, ya sea pulverizando el compuesto amorfo sobre un soporte inerte, o micronizando el compuesto. Otros intentos se han dirigido a complejos de inclusión con ciclodextrinas. Una característica habitual de las técnicas convencionales es que el compuesto está en forma de partículas, por ejemplo en forma amorfa o en forma cristalina, y ambas formas siguen necesitando la etapa inicial de disolver el compuesto en partículas antes de ser capaz de penetrar la mucosa del tubo digestivo.

Los ejemplos típicos de técnicas de formulación farmacéutica que dan como resultado formas en partículas de los compuestos lipófilos en la composición final/forma farmacéutica en lugar de un compuesto lipófilo molecularmente disperso son los siguientes:

El documento EP 0474098 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble coprecipitada con un soporte que comprende un excipiente soluble en agua (PVP) y un excipiente biodegradable (ácido poliláctico). Esta técnica de formulación se dirige a resolver el problema de proporcionar formulaciones de liberación controlada.

El documento US 4639370 se refiere a la formulación de composiciones en polvo que comprenden un fármaco poco soluble en agua en combinación con un soporte insoluble en agua (PVP reticulada). Las composiciones se preparan triturando/moliendo la sustancia farmacéutica y la PVP reticulada sin disolver el fármaco activo.

El documento WO 03/04360 se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden un fármaco poco soluble en agua en combinación con un soporte (PVP). Las composiciones se preparan disolviendo el compuesto farmacéutico y el soporte (PVP) en un disolvente volátil, y eliminando entonces el disolvente.

El documento US 6027747 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble junto con un soporte (PVP). Las composiciones se obtienen mediante un procedimiento que incluye disolver el fármaco en un disolvente orgánico volátil junto con un polímero hidrófilo y evaporar el disolvente hasta sequedad para formar un coprecipitado del fármaco con el polímero hidrófilo.

Khougaz K et al. se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble junto con un soporte (PVP), en las que la sustancia farmacéutica está presente en forma amorfa o en forma cristalina (Khougaz K et al. Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polymers, J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, páginas 1325-1334).

Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int J Pharm, 226, 2001, páginas 81-91).

Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR'', Int J Pharm, 248, 2002, páginas 123-129).

Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice o PVP. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice o PVP cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion. Int J Pharm, 250, 2003, páginas 283-286).

El documento GB 1365661 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica con una baja solubilidad en agua (colesteril beta-glucósido) y un soporte (sílice (Aerosil^TM)). La composición se prepara disolviendo el betaglucósido en etanol caliente y añadiendo subsiguientemente esta disolución al polvo de aerosol y evaporando el disolvente de la suspensión resultante. La composición resultante tiene una velocidad de liberación más lenta que las formulaciones convencionales.

Takeuchi et al. se refiere a la formulación de composiciones en las que el compuesto farmacéutico (tolbutamida) está presente en forma amorfa (Takeuchi et al. Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35, 1987, páginas 3800-3806).

Chowdary K et al. se refiere a la formulación de dispersiones sólidas (polvos) preparadas disolviendo el fármaco (meloxicam) en un disolvente en presencia de un soporte (sílice, Aerosil). El disolvente se evapora entonces hasta sequedad. El procedimiento de evaporación del disolvente hasta sequedad dará como resultado la precipitación del fármaco sobre el soporte (Chowdary K et al. Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Indian J Pharm Sci, 63, 2001, páginas 150-154).

Nakakami H se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden fármacos poco solubles en agua y un dióxido de silicio pirolizado no poroso como el soporte (Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39, 1991, páginas 2417-2421).

Monkhouse D C et al. se refiere a la formulación de polvos finos de fármaco y un soporte (sílice pirolizada). El fármaco y la sílice se mezclan mecánicamente con adición de y un disolvente volátil orgánico (acetona, cloroformo o cloruro de metileno) a fin de disolver todo el fármaco en la muestra. El disolvente se evapora entonces hasta sequedad. Puesto que el disolvente se evapora hasta sequedad, el fármaco precipitará sobre el soporte (Monkhouse D C et al. Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61, 1972, 1430-1435).

El documento WO 01/52857 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden drospirenona y un estrógeno, en las que la drospirenona se disuelve inicialmente en un disolvente y después se pulveriza sobre la superficie de un soporte inerte.

Obviamente, la administración de un compuesto que ya está en la etapa disuelta puede ser ventajosa en términos de asegurar una elevada biodisponibilidad. Por ejemplo, disolviendo un compuesto en aceite adecuado u otro medio lipófilo. Desafortunadamente, a menudo se encuentra que la cantidad de fármaco que se puede disolver en los medios lipófilos es demasiado baja, razón por la cual el aceite no se puede administrar en una forma aceptable, tal como encerrado...

1. Una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m²/g; en la que la molécula esteroidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie de la sílice amorfa, y en la que la molécula esteroidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la molécula esteroidea se selecciona del grupo que consiste en estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol y calcitriol.

3. La composición según la reivindicación 2, en la que la molécula esteroidea es drospirenona y/o valerato de estradiol.

4. La composición según la reivindicación 3, en la que la molécula esteroidea es drospirenona.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el disolvente es etanol; triglicérido sintético parcial; o un aceite vegetal.

6. Un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea, comprendiendo el procedimiento las etapas de

        a) disolver completamente en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que excede la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y

        b) mezclar la disolución sobresaturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m²/g.

7. Un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea, comprendiendo el procedimiento las etapas de

        a) disolver completamente en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que es igual a la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y

        b) mezclar la disolución saturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m²/g; y

        c) separar mediante evaporación una parte del disolvente.

8. El procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, en el que la molécula esteroidea se selecciona del grupo que consiste en estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol y calcitriol.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que la molécula esteroidea es drospirenona y/o valerato de estradiol.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el disolvente es etanol; triglicérido sintético parcial; o un agente vegetal.

11. Una composición en polvo obtenida mediante el procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.

12. Una forma de dosificación farmacéutica en forma de gránulos, un comprimido, una cápsula, o una pastilla, que comprende la composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 11.

13. Uso de sílice amorfa con una superficie específica mayor que 250 m²/g para inhibir la recristalización de una molécula esteroidea que está presente en un disolvente en una concentración sobresaturada.