Forma de dosificación robusta de disolución rápida.

Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación oralmente disgregable envasada,

adaptada para una dosificación oral directa, que tiene una dureza de al menos 15 Newtons y una friabilidad del 2 % o menos cuando se ensaya de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) formar una mezcla que incluye un ingrediente activo y una matriz que incluye una carga de compresión no directa y un lubricante;

(b) comprimir dicha mezcla mediante compresión directa para formar una pluralidad de formas de dosificación rápidamente disgregables, duras y comprimidas que tienen dicho ingrediente activo distribuido en dicha matriz que se disuelve oralmente, estando adaptadas dichas formas de dosificación para disolverse espontáneamente en la boca de un paciente en menos de 60 segundos y liberar, por tanto, dicho ingrediente activo; y

en el que dicha carga de compresión no directa es un azúcar o un alcohol de azúcar presente en una cantidad del 25 al 95 % en peso; dicho lubricante está presente en una cantidad de entre el 1 y el 2,5 % en peso; y el 85 % de las partículas de la carga de no compresión son de menos de 100 μm;

en el que dicha carga de compresión no directa no está modificada físicamente para impartirle una mayor fluidez y compresibilidad antes de la compresión.

Forma de dosificación robusta de disolución rápida Campo técnico

La presente invención se refiere a la industria farmacéutica, la industria médica, y, en particular, con la creación de formas de dosificación.

Técnica antecedente

Es conocida la producción de una forma de dosificación disgregable en la boca para la administración de fármacos. De hecho, las patentes relacionadas generalmente con esta área se remontan al siglo pasado. Dichos comprimidos tienen ventajas significativas con respecto a otras formas de dosificación; particularmente para aquellos que no pueden, o no quieren, tragar un comprimido o cápsula. Las formas de dosificación sólidas son mucho más convenientes que las liquidas. Sin embargo, el diseño de formas de dosificación oralmente disgregables conlleva su propio conjunto de problemas singulares.

Se pueden proporcionar comprimidos masticables tales como, por ejemplo, los divulgados en la patente de Estados Unidos N° 5.225.197 de Bolt. Sin embargo, tales formas de dosificación proporcionan con frecuencia un enmascaramiento inadecuado de medicamentos con mal sabor. Frecuentemente, las formulaciones masticables son también incompatibles con, por ejemplo, micropartículas delicadas o micropartículas de liberación prolongada. La fuerza de compresión usada en la formación de comprimidos y/o durante el masticado romperá con frecuencia tales estructuras exponiendo al paciente al sabor inaceptable del material contenido en los mismos, o bien Interfiriendo con la Integridad estructural del encapsulante y modificando, por tanto, su perfil de liberación del fármaco.

Asimismo se han probado formas de dosificación no masticables. Por ejemplo, Cima Labs ha producido formas de dosificación orales que incluyen micropartículas y formas efervescentes que se disgregan rápidamente en la boca y proporcionan un enmascaramiento adecuado. Véase Wehling y col., patente de Estados Unidos N° 5.178.878. Zydis, por otro lado, produce una matriz de azúcar llofillzada que se disuelve rápidamente para producir un comprimido que se disuelve rápidamente. SI bien estas formas de dosificación son efectivas, causan problemas significativos en términos de producción, almacenado, transporte y durante el uso por parte del consumidor. Igualmente son significativamente más costosas de producir.

De acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos No. 23, 1995, Cap. 1216 titulado "Tablet Friability', los comprimidos efervescentes y los comprimidos masticables frecuentemente tienen especificaciones distintas por lo que respecta a la friabilidad, cuando se comparan con los comprimidos normales. Estos comprimidos requieren normalmente un envasado especial. Eso, sin embargo, es una gran subestimación.

Los comprimidos de Zydis, por ejemplo, son tan frágiles que el material de la matriz se debe formar mediante liofilización en un envase del tamaño de un comprimido individual. Si bien el uso de un par efervescente en combinación con micropartículas tal y como se divulga por Wheling y col., supera la necesidad de tales medidas extremas, la necesidad de minimizar los tiempos de disgregación en la boca requiere todavía el uso de una metodología de procesado y envasado no tradicional. Por ejemplo, los transportadores normales tales como los transportadores vibratorios o tolvas a granel comunes en la industria farmacéutica no se podrían usar, ya que estos dispositivos de gran volumen y alta velocidad tienden a provocar daños en los comprimidos resultantes. Análogamente, los comprimidos resultantes no pueden ser almacenados en una tolva tras la compresión pero antes de su envasado. Esto interfiere seriamente con las eficacias de procesado de las prensas de gran volumen.

Además, los comprimidos resultantes han de ser envasados en envases individuales de tipo blíster que son suficientemente robustos como para evitar la rotura de los comprimidos. No podrían ser envasados en un envase de botella multi-comprimido o bolsas individuales de aluminio convencionales o en un envase blíster tradicional.

Sumario de la invención

El alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones independientes adjuntas. Las realizaciones preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención, por tanto, se refiere a procedimientos para fabricar una forma de dosificación comprimida, dura y que se disuelve rápidamente adaptada para una dosificación oral directa. La forma de dosificación incluye un ingrediente activo y una matriz. La matriz está compuesta por al menos una carga de compresión no directa y un lubricante. La forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente y liberar, por tanto, el ingrediente activo. Preferiblemente, la forma de dosificación tiene una friabilidad de aproximadamente un 2 % o menos cuando se ensaya de acuerdo con la USP. La forma de dosificación tiene también, preferiblemente, una dureza de 15-50 Newtons ("N").

Es deseable que la forma de dosificación se disuelva en aproximadamente 90 segundos o menos en la boca del paciente. Con frecuencia también es deseable que la forma de dosificación incluya al menos una partícula. La

partícula sería el Ingrediente activo y un material protector. Estas partículas pueden incluir partículas de liberación rápida y o partículas de liberación sostenida.

En una formulación particularmente preferida divulgada en el contexto de la presente invención, se proporciona un comprimido que se disuelve rápidamente, duro y prensado adaptado para una dosificación oral directa. El comprimido incluye partículas compuestas por un ingrediente activo y un material protector. Estas partículas se proporcionan en una cantidad de entre aproximadamente un 0,01 y aproximadamente un 75 % en peso basado en el peso del comprimido. El comprimido también incluye una matriz compuesta por una carga de compresión no directa, un agente con efecto de mecha, y un lubricante hidrófobo. La matriz del comprimido comprende al menos aproximadamente un 60 % de ingredientes rápidamente solubles en agua, basado en el peso total del material de la matriz. El comprimido tiene una dureza de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 50 Newtons, una friabilidad de menos del 2 % cuando se mide según la USP y está adaptado para que se disuelva espontáneamente en la boca de un paciente en menos de aproximadamente 60 segundos y libere, por tanto, dichas partículas y que sea capaz de ser almacenado a granel.

Las formas de dosificación descritas anteriormente son capaces de disolverse rápidamente en la boca del paciente, con un mínimo de grano u otras especies organolépticamente desagradables. Además, debido a que las formas de dosificación son duras y tienen una baja friabilidad, pueden ser manipuladas y envasadas al igual que otras formas de dosificación que no se disuelven rápidamente.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar una forma de dosificación que se disuelve oralmente envasada. El procedimiento incluye las etapas definidas en la reivindicación 1.

También se divulga un envase que se puede abrir y volver a cerrar que contiene una pluralidad de comprimidos que se disuelve rápidamente, duros y prensados, adaptados para una dosificación oral directa tal y como se describe anteriormente.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

La presente invención se dirige a una forma de dosificación comprimida, dura y que se disuelve rápidamente adaptada para una dosificación oral directa. La forma de dosificación incluye un ingrediente activo frecuentemente en forma de una partícula protegida, y una matriz. La matriz incluye una carga de compresión no directa y un lubricante, aunque puede incluir otros ingredientes también. La forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente. Asimismo, tiene una friabilidad de aproximadamente un 2 % o menos cuando se ensaya de acuerdo con la USP. Generalmente, la forma de dosificación tendrá también una dureza de al menos aproximadamente 15-20 Newtons. La forma de dosificación no sólo se disuelve rápidamente, sino que lo hace de tal modo que proporciona una sensación organoléptica positiva al paciente. En particular, la forma de dosificación se disuelve con un mínimo de grano desagradable que es tangiblemente muy inconsistente con la sensación organoléptica de la forma de dosificación.

La patente US 5.607.697 divulga comprimidos que se disuelven rápidamente para dosificación oral directa que comprenden partículas de ingrediente activo con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor y una matriz que comprende un alcohol de azúcar. El documento divulga también procedimientos para... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación oralmente disgregable envasada, adaptada para una dosificación oral directa, que tiene una dureza de al menos 15 Newtons y una friabilidad del 2 % o menos cuando se ensaya de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, comprendiendo dicho procedimiento las

etapas de:

(a) formar una mezcla que incluye un ingrediente activo y una matriz que incluye una carga de compresión no directa y un lubricante;

(b) comprimir dicha mezcla mediante compresión directa para formar una pluralidad de formas de dosificación rápidamente disgregables, duras y comprimidas que tienen dicho ingrediente activo distribuido en dicha matriz

que se disuelve oralmente, estando adaptadas dichas formas de dosificación para disolverse espontáneamente

en la boca de un paciente en menos de 60 segundos y liberar, por tanto, dicho ingrediente activo; y

en el que dicha carga de compresión no directa es un azúcar o un alcohol de azúcar presente en una cantidad del 25 al 95 % en peso; dicho lubricante está presente en una cantidad de entre el 1 y el 2,5 % en peso; y el 85 % de las partículas de la carga de no compresión son de menos de 100 pm;

en el que dicha carga de compresión no directa no está modificada físicamente para impartirle una mayor fluidez y compresibilidad antes de la compresión.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además:

(c) almacenar dichos comprimidos a granel antes de envasar dichos comprimidos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en el que dicha friabilidad es inferior o igual al 1 %.

4. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en el que dicha dureza varía de entre 20 Newtons y 50 Newtons.

5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que dicha dureza es de 35 Newtons.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación comprende además al menos una partícula, incluyendo dicha partícula dicho ingrediente activo y un material protector.

7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el que dicho material protector se selecciona de entre el grupo que 25 consiste en un adsorbato, un microgránulo, una matriz y un recubrimiento.

8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que dicho material protector es un recubrimiento.

9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que dicho recubrimiento constituye al menos un 5 % de la partícula en peso.

10. Un producto producido por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.