INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA.

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal,

en donde R1 es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o R1 es UN alquilaminocarbonil C1-C4 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo por un alcoxicarbonil C1-C4, di(alquilo C1-C4)aminocarbonil o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R2 es un alquilo C1-C3; Y es un carbono o nitrógeno; y R5 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consisten de oxígeno, nitrógeno y azufre, o alquilamino C1-C4 opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C1-C4)amino

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04004603EP.

Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: CUENOUD, BERNARD, KELLER, THOMAS, HUGO, PILGRIM, GAYNOR, ELIZABETH, HAYLER, JUDY, LE GRAND, DARREN MARK, BRUCE, IAN, PRESS,NICOLA, RITCHIE,CATHY, VALADE,BARBARA, BUDD,EMMA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D417/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4436 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/04 A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa.

La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como medicamentos. US 4649146 describe los derivados de tiazol, los cuales se consideran útiles en el tratamiento de categoría. WO 01/17995 describe los derivados de tiazol los cuales se consideran que son inhibidores de la tirosina quinasa útiles en el tratamiento de, inter alia, enfermedades inflamatorias.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula I


en forma libre o de sal, en donde

R1 es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más hetero átomos de anillos -ver la página 1- seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o R1 es un alquilaminocarbonil C1-C4, opcionalmente sustituido en el grupo alquilo por un alcoxicarbonil C1-C4, di(alquilo C1-C4)aminocarbonil o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R2 es un alquilo C1-C3;

Y es un carbono o nitrógeno;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo, seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o alquilamino C1-C4 opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C1-C4)amino.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" como se utiliza aquí significa que el grupo referido puede ser sustituido en uno o más posiciones por una o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.

"Aminocarbonil" como se utiliza aquí indica un amino unido a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.

"Halógeno" o "halo" como se utiliza aquí puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es flúor o cloro.

"Alquilo C1-C8" como se utiliza aquí indica un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C1-C8 es un alquilo C1-C4.

"Grupo carbocíclico C3-C15" como se utiliza aquí indica un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, cualquier cicloalifático, tal como un cicloalquilo C3-C8, por ejemplo ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil, o aromático tal como fenil, o un grupo bicíclico tal como biciclooctil, biciclononil incluyendo indanil e indenil, y biciclodecil incluyendo naftil. Preferiblemente el grupo carbocíclico C3-C15 es un grupo carbocíclico C3-C10, por ejemplo ciclopropil, fenil, o naftil. El grupo carbocíclico C3-C15 puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C1-C8, halo-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilocarbonil C1-C8, alquilosulfonil C1-C8, -SO2NH2, un grupo carbocíclico C3-C15 y un grupo heterocíclico de 5- a 12- miembros que tiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

"Cicloalquilo C3-C8" como se utiliza aquí indica un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptil o biciclooctil. Preferiblemente, "cicloalquilo C3-C8" es un cicloalquilo C3-C5 i.e. ciclopropil, ciclobutil o ciclopentil.

"Alquilosulfanil C1-C8" (o "alquiltio C1-C8") como se utiliza aquí indica un alquilo C1-C8 como se define anteriormente unido a -S-. Preferiblemente el alquilosulfanil C1-C8 es un alquilsulfanil C1-C4, especialmente el metilsulfanil.

"Alquilosulfinil C1-C8" como se utiliza aquí indica un alquilo C1-C8 como se define anteriormente unido a -S(=O)-. Preferiblemente un alquilosulfinil C1-C8 es un alquilosulfinil C1-C4, especialmente el metilsulfinil. "alquilosulfonil C1-C8" como se utiliza aquí indica un alquilo C1-C8 como se define anteriormente unido a -SO2-. Preferiblemente un alquilosulfonil C1-C8 es un alquilosulfonil C1-C4, especialmente el "metilsulfonil".

"Alcoxi C1-C8" como se utiliza aquí indica un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxi C1-C8 es un alcoxi C1-C4.

"Haloalquilo C1-C8" como se utiliza aquí indica un alquilo C1-C8 como se define anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. Preferiblemente, haloalquilo C1-C8 es un alquilo C1-C4 sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.

"Amino-alquilo C1-C8" y "amino-alcoxi C1-C8" como se utiliza aquí indican un amino unido por un átomo de nitrógeno con un alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 respectivamente como se define anteriormente. Preferiblemente, el amino-alquilo C1-C8 y el amino-alcoxi C1-C8 son respectivamente amino-alquilo C1-C4 y amino-alcoxi C1-C4.

"Carboxi-alquilo C1-C8" y "carboxi-alcoxi C1-C8" como se utiliza aquí indica un carboxi unido por un átomo de carbono con un alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 respectivamente como se define anteriormente. Preferiblemente, el carboxi-alquilo C1-C8 y el carboxi-alcoxi C1-C8 son respectivamente carboxi-alquilo C1-C4 y carboxi-alcoxi C1-C4.

"Alquilocarbonil C1-C8", "alcoxicarbonil C1-C8" y "haloalquilocarbonil C1-C8" como se utilizan aquí indican un alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o haloalquilo C1-C8 respectivamente como se define anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente, el alquilocarbonil C1-C8, el alcoxicarbonil C1-C8 y el haloalquilocarbonil C1-C8 son respectivamente alquilocarbonil C1-C4, alcoxicarbonil C1-C4 y haloalquilo-carbonil C1-C4.

"Alquiloamino C1-C8", "di(alquilo C1-C8)amino" y "cicloalquiloamino C3-C8" como se utiliza aquí indica un alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8 respectivamente como se define anteriormente unido por un átomo de carbono con un grupo amino. Los grupos alquilo C1-C8 en di(alquilo C1-C8)-amino pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, el alquiloamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino y el cicloalquiloamino C3-C8 son respectivamente alquiloamino C1-C4, di(alquilo C1-C4)amino y cicloalquiloamino C3-C5.

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I


en forma libre o de sal, en donde

R1 es un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o R1 es UN alquilaminocarbonil C1-C4 opcionalmente sustituido en el grupo alquilo por un alcoxicarbonil C1-C4, di(alquilo C1-C4)aminocarbonil o por un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;

R2 es un alquilo C1-C3;

Y es un carbono o nitrógeno; y

R5 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, un anillo N-heterocíclico de 5- o 6- miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consisten de oxígeno, nitrógeno y azufre, o alquilamino C1-C4 opcionalmente sustituido por un hidroxi o di(alquilo C1-C4)amino.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula XXI


Donde R1, Y, Ra y Rb son como se muestran en la siguiente tabla:





3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula XXI


donde R1, Y, Ra y Rb son como se muestran en la siguiente tabla:









4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con otra sustancia farmacéutica que es un anti-inflamatorio, un broncodilatador, un antihistamínico, un descongestionante o una sustancia farmacéutica anti-tusiva.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para utilizar como un medicamento.

6. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias.


 

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